Iperdinamico circolazione in cirrosi epatica: non vasodilatazione periferica ma ‘splancnico rubare’

Introduzione

è generalmente accettato che la cirrosi epatica è associata con un iperdinamico la circolazione e la vasodilatazione periferica. L’Oxford Textbook of Medicine descrive le caratteristiche cliniche di “estremità arrossate,impulsi di delimitazione e pulsazioni capillari” nella cirrosi, 1 e una tachicardia a riposo e ipotensione sistemica, con evidenza sperimentale di elevata gittata cardiaca e ridotta resistenza vascolare sistemica totale, confermano l’esistenza di una circolazione iperdinamica. Nel 1988, Schrier e colleghi2 hanno proposto l ‘”ipotesi di vasodilatazione arteriosa periferica” per spiegare questa circolazione iperdinamica e l’inizio della ritenzione di sodio e acqua nella cirrosi. Molte teorie successive sono state esposte per spiegare il meccanismo alla base di questa vasodilatazione arteriosa periferica. La maggior parte suggerisce la produzione di, o il fallimento di metabolizzare, una sostanza vasodilatatrice circolante che causa diminuzione del tono vascolare, reclutamento di anastamosi artero-venose e ipotensione sistemica. Sono stati proposti vari vasodilatatori candidati, tra cui ossido nitrico, eicosanoidi, sali biliari, adenosina e tachichinine, come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina.3 Questa sostanza vasodilatatrice non identificata è stata ritenuta responsabile della ritenzione di sodio e acqua associata all’ascite, dovuta alla conseguente attivazione del sistema nervoso simpatico, renina‐angiotensina‐aldosterone e vasopressina. L’ossido nitrico ha guadagnato la maggior attenzione, 4 anche se è interessante notare che ci sono poche prove di un elevato rilascio di ossido nitrico basale nella circolazione periferica di pazienti con cirrosi precoce o avanzata.5-7

Sebbene vi sia una marcata riduzione della resistenza vascolare sistemica totale, contestiamo la convinzione che la cirrosi epatica sia associata alla vasodilatazione periferica e che ciò sia dovuto agli effetti di una sostanza vasodilatatrice circolante sistemica. Ciò non è coerente con le osservazioni cliniche o le prove sperimentali, che hanno mostrato poca evidenza di vasodilatazione periferica. Nella nostra esperienza, i pazienti con cirrosi avanzata raramente hanno “periferie arrossate e pulsazioni capillari”. Sebbene la vasodilatazione arteriolare sotto forma di ragno nevi e eritema palmare possa essere presente, la loro insorgenza è imprevedibile e non è correlata alla gravità della malattia. La termografia dimostra che i pazienti con cirrosi epatica avanzata hanno periferie fresche, con pallore cutaneo e scarsa perfusione capillare.8 Infatti, nei questionari clinici, i pazienti con cirrosi hanno maggiori probabilità di lamentarsi delle mani fredde.9 Misurazioni emodinamiche mostrano che,mentre il flusso sanguigno splancnico è notevolmente aumentato, 10 il flusso sanguigno è significativamente ridotto negli arti superiori e inferiori11,12 così come la viscera extra‐splancnica13 compreso il cervello.14

Come si spiegano allora i risultati della vasocostrizione periferica di fronte a una circolazione iperdinamica? Proponiamo che l’alta gittata cardiaca e l’ipotensione sistemica si riferiscano alla vasodilatazione splancnica marcata e disregolata conseguente allo sviluppo della cirrosi epatica e come risultato dell’ipertensione portale. La fibrosi epatica provoca una marcata compromissione del flusso sanguigno portale nel fegato e la vasodilatazione splancnica disadattiva tenta di correggere la riduzione associata della perfusione epatica aumentando il flusso sanguigno e la pressione nel sistema venoso portale. Tuttavia, piuttosto che aumentare la perfusione del fegato, questa iperemia e ipertensione si traduce in uno smistamento incrementale del sangue portale nella circolazione sistemica attraverso anastamosi collaterali sistemiche di porto. Lo smistamento collaterale progressivo aggrava la riduzione del flusso sanguigno portale al fegato, creando un vero fenomeno di “furto” (Figura 1). Sia il furto arterioso che venoso avvengono in questo modello: il furto arterioso avviene dalla circolazione sistemica nel sistema arterioso splancnico, mentre il furto venoso avviene dall’afflusso della vena porta del fegato nei collaterali porto‐sistemici. Quest’ultimo furto diventa estremo nella malattia epatica avanzata, dove il flusso sanguigno nella vena porta può anche invertirsi. Ciò è supportato dalla correlazione del peggioramento della funzionalità epatica con aumenti della gittata cardiaca e del flusso sanguigno azigeo (collaterale), 15 e diminuzioni della perfusione epatica.16

Le conseguenze cardiovascolari fondamentali della cirrosi epatica sembrerebbero quindi essere dovute ad un ‘furto splancnico’ in cui si verifica una progressiva ed inesorabile vasodilatazione del letto splancnico. I meccanismi omeostatici, compresa l’attivazione dei riflessi neuroumorali, tentano di correggere questi disturbi e non portano alla vasodilatazione periferica, ma alla vasocostrizione periferica con ridotta perfusione tissutale. Le concentrazioni plasmatiche dei mediatori vasocostrittori come le catecolamine, l’angiotensina II e l’endotelina sono elevate e portano ad un aumento del tono vascolare periferico.7,12 Infatti, il blocco sistemico del sistema nervoso simpatico o renina‐angiotensina provoca profonda ipotensione nei pazienti con cirrosi.17,18 Ciò indica ancora una volta che la circolazione periferica è sotto un aumento del tono vasocostrittore, nonostante l’ipotensione sistemica e una riduzione della resistenza vascolare sistemica totale: meccanismi omeostatici che tentano di sostenere la pressione sanguigna nonostante la vasodilatazione splancnica resistente e persistente. Ciò spiega anche le risposte pressorie compromesse agli agenti vasocostrittori somministrati esogenicamente,come noradrenalina e angiotensina II,19, 20 poiché il tono vascolare basale delle circolazioni extra‐splancniche è già aumentato e la stimolazione aggiuntiva non sarà in grado di produrre la stessa risposta incrementale osservata in volontari sani normali.

Questo “furto splancnico” è coerente e aiuta nella spiegazione delle risposte emodinamiche osservate a due manovre terapeutiche utilizzate in pazienti con cirrosi. Viene inserito uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPSS) per ridurre il rischio di sanguinamento varicoso alleviando l’ipertensione portale attraverso un aumento dello shunt collaterale. Ciò aggrava i disturbi emodinamici della cirrosi, 21 portando ad aumenti della gittata cardiaca, riduzioni della perfusione sinusoidale epatica e progressiva vasocostrizione periferica. Al contrario, la terlipressina, un analogo a lunga durata d’azione della vasopressina, causa una vasocostrizione splancnica selettiva e viene utilizzata nel trattamento della sindrome epatorenale.22 La somministrazione di terlipressina migliora la pressione sanguigna e la funzione renale riducendo il furto nella circolazione splancnica e deviando il sangue alle circolazioni sistemiche e renali.

Suggeriremmo quindi che, sebbene la cirrosi epatica sia associata a una circolazione iperdinamica e a una bassa resistenza vascolare sistemica totale, la marcata vasocostrizione arteriosa periferica è il quadro clinico dominante. Ipotizziamo che questi fenomeni apparentemente contraddittori riflettano un effetto di “furto splancnico” in cui la vasodilatazione splancnica disregolata e lo smistamento porto‐sistemico inducono uno stato di gittata cardiaca elevata associato a vasocostrizione periferica extra-splancnica.