Abstract
Gli studi esistenti devono ancora chiarire chiaramente i meccanismi di resistenza secondaria agli inibitori della tirosina chinasi (TKIS) del recettore del fattore di crescita epidermico di terza generazione, né esiste una terapia standard stabilita per i pazienti resistenti agli EGFR-TKIS di terza generazione. Questa relazione di caso dimostra un modello raro di mutazione in un paziente maschio con una diagnosi patologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che ospita una mutazione della delezione dell’esone 19 di EGFR (19Del), che ha poi acquisito una mutazione EGFR-T790M dopo aver sviluppato resistenza alla prima generazione EGFR-TKI (gefitinib). La mutazione è tornata alla mutazione originale di EGFR-19Del dopo che il paziente ha sviluppato resistenza secondaria contro il TKI di terza generazione (osimertinib). Questo paziente alla fine ha raggiunto una risposta parziale (PR) con TKI di seconda generazione (afatinib) come trattamento di quarta linea.
Introduzione
Gli inibitori della tirosina chinasi (TKIS) del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) sono promettenti nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) che ospitano mutazioni sensibili di EGFR. Il tasso di risposta a EGFR-TKIs gefitinib ed erlotinib di prima generazione è stato riportato rispettivamente come 71% e 58%, in alcuni pazienti “sensibili” che erano stati precedentemente confermati per presentare mutazioni di EGFR.1,2
Nonostante una risposta iniziale al trattamento con EGFR-TKI, la maggior parte di questi pazienti acquisisce inevitabilmente resistenza dopo un periodo libero da progressione di circa 10 mesi.3,4 Lo sviluppo della mutazione EGFR-T790M è il principale meccanismo di resistenza contro la prima e la seconda generazione EGFR-TKIs, 5 e Matsuo et al. dimostrare che la frequenza della mutazione T790M è legata alla durata del trattamento di prima/seconda linea in pazienti con delezione dell’esone 19.6 Dopo l’approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) per i pazienti con mutazione EGFR-T790M che soffrono di progressione della malattia durante o dopo il trattamento con EGFR-TKI,7,8 osimertinib (Tagrisso™) ha mostrato un tasso di risposta globale di circa il 73% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga di 13,8 mesi. Tuttavia, la recidiva si è verificata 9-13 mesi dopo osimertinib, con resistenza acquisita a causa di meccanismi di resistenza EGFR-dipendenti, come mutazione EGFR, amplificazione e perdita, e meccanismi di resistenza EGFR-indipendenti, come attivazione alternativa della chinasi, trasformazione istologica e cambiamento fenotipico.8-12 Strategie per combattere la resistenza all’osimertinib sono state suggerite in alcuni studi in base alle mutazioni acquisite successivamente come la mutazione C797S o l’attivazione MET9–11,13; tuttavia, le osservazioni della mutazione della delezione dell’esone 19 (19Del) dopo la resistenza secondaria non sono state comunemente riportate. Non ci sono linee guida cliniche né è stato proposto alcun studio su larga scala per consigliare la gestione di tali casi.
Presentazione del caso
Il consenso informato è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo rapporto del caso.
Il paziente era un uomo di 38 anni con una storia di fumo di 10 anni, che ha presentato una denuncia di tosse secca a febbraio 2016. Non sono stati trovati altri sintomi o segni notevoli in quel momento e gli è stato diagnosticato un adenocarcinoma polmonare a marzo 2016. Dal tessuto l’analisi immunoistochimica, le cellule tumorali sono stati presentati come positivi per la TTF e Napsin Una, ma negativo per CK5/6, CgA, Syn, ROS-1, e ALK-V. basale di tomografia ad emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/CT) scansione ha mostrato un tumore (3.2 x 2.0 cm) nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro, con metastasi in ilo omolaterale e mediastino linfonodi bilaterali, la pleura e il polmone. Dopo l’EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): c. 2236-2250del(p.La mutazione Glu746-Ala750del)) è stata confermata il 1 ° aprile 2016, il paziente è stato trattato con il TKI di prima generazione, gefitinib (Iressa™) dal 4 aprile 2016 al 10 gennaio 2017, durante il quale il paziente non ha avuto lamentele di sintomi caratteristici. Una revisione di follow-up PET/CT il 30 novembre 2016 ha mostrato un tumore (1,3×1,0 cm) nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro, con una significativa diminuzione del glicometabolismo della pleura interlobulare. La riduzione della dimensione della lesione di circa il 59,4% è stato un miglioramento significativo ed è stato classificato come una risposta parziale (PR) secondo RECIST 1.1.
Il paziente si è poi lamentato di tosse di nuovo a gennaio 2017; una TAC toracica di follow-up ha mostrato un’ulteriore crescita del tumore, che si riferiva ad un aumento delle dimensioni della lesione primaria (segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro). Un test genetico con plasma è stato condotto il 22 febbraio 2017 confermando una mutazione EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(p.Thr790Met)), dopo di che un TKI di terza generazione, osimertinib, è stato somministrato al paziente il 26 febbraio 2017.
Il 30 giugno 2017, una TAC di revisione ha confermato la crescita delle lesioni. Una biopsia è stata convogliata e patologicamente ha portato all’adenocarcinoma e la rilevazione genica ha confermato la mutazione EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) il 10 luglio 2017. Una revisione di follow-up PET/CT del 14 luglio 2017 ha anche confermato la crescita della lesione nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro, nei linfonodi ipsilaterali ip e mediastino e nella pleura ipsilatera (non sono stati riportati nuovi sintomi).
Come la malattia continua a progredire nonostante la somministrazione di osimertinib, il paziente ha accettato di un ulteriore trattamento, che consiste di quattro cicli di chemioterapia di pemetrexed combinazione con cisplatino bevacizumab (Avastin™), in particolare il pemetrexed 930 mg d1; cisplatino 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 giorni ripetuti dal 24 giugno 2017 al 30 settembre 2017, e due cicli di terapia di mantenimento con pemetrexed (bevacizumab pemetrexed 930 mg d1; bevacizumab 500 mg d1, 21 giorni ripetuti) dal 26 ottobre 2017 al 22 novembre 2017. La malattia stabile è stata confermata dopo i quattro cicli di chemioterapia, con una leggera riduzione delle dimensioni della lesione nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro. Tuttavia, lo stato della malattia è tornato alla malattia progressiva dopo altri due cicli di terapia di mantenimento con pemetrexed più bevacizumab, per cui la TAC del 5 dicembre 2017 ha confermato un tumore (3,2×2,1 cm) nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro (la lesione primaria) e un massiccio versamento pleurico nel torace destro.
Dopo un test genetico con tessuti è stato condotto, una mutazione EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) (con un’abbondanza del 78,91%) e una mutazione MET e l’amplificazione di FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, ecc., sono stati confermati il 23 dicembre 2017. Il paziente ha accettato e iniziato il trattamento con TKI di seconda generazione (afatinib, Gilotrif™) più bevacizumab (500 mg d1, 21 giorni ripetuti) a partire dal 14 dicembre 2017. Una scansione di revisione TC ha confermato un tumore (2.0×2.0 cm) nel segmento dorsale del lobo inferiore del polmone destro e una evidente riduzione del versamento pleurico; questi miglioramenti sono stati valutati come PR. La recente TAC ha confermato la risposta alle PR il 12 aprile 2018, con una PFS di trattamento con afatinib superiore a 6 mesi fino alla stesura di questo rapporto. L’intero corso di trattamento è presentato in Fig. 1, una variazione dell’immagine CT è presentata in Fig. 2, tutti i campioni e sequenziamento risultati di ogni test di mutazione EGFR sono presentati nella tabella supplementare 1.
TAC e valutazione della risposta delle quattro linee di trattamento. Linea 1 e Linea 3: finestra mediastinica; Linea 2 e Linea 4: finestra polmonare.
TAC e valutazione della risposta delle quattro linee di trattamento. Linea 1 e Linea 3: finestra mediastinica; Linea 2 e Linea 4: finestra polmonare.
Discussione
La mutazione T790M-EGFR è una mutazione comune a seguito di resistenza a TKI di prima generazione, con un’incidenza di circa 50-60% 5,14; le mutazioni successive dopo resistenza secondaria sono variate.10 Questo caso documenta un modello di mutazione rara in cui il gene principale del driver è tornato alla mutazione originale 19Del-EGFR dopo aver sviluppato resistenza contro il TKI di terza generazione. Il paziente è stato confermato di avere la stessa mutazione dell’originale(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del (p.Glu746-Ala750del), dopo aver ricevuto un trattamento di terza linea con chemioterapia a seguito dello sviluppo di resistenza secondaria contro la TKI di terza generazione. Sebbene nell’ultimo test genetico siano apparse nuove mutazioni, il driver principale era ancora la mutazione originale. I possibili meccanismi di resistenza contro osimertinib includono sia meccanismi di resistenza EGFR-dipendenti che EGFR-indipendenti, 9-13, ma la mutazione che ritorna alla mutazione 19Del originale non è inclusa.
Dato che l’abbondanza della mutazione EGFR-19Del è stata confermata come 0,33% nel plasma e 78,91% nel tessuto prima e dopo la chemioterapia, rispettivamente, non siamo stati in grado di determinare se la chemioterapia avesse contribuito all’aumento della frequenza osservata della mutazione EGFR-19del. Sono necessari ulteriori studi per illustrare il ruolo della chemioterapia o dei farmaci antiangiogenici nella moderazione del cambiamento di mutazione.
I trattamenti di prima, seconda e terza linea per questo paziente sono stati prescritti secondo le linee guida. La stabilità della malattia è stata raggiunta dopo il trattamento chemioterapico di terza linea con pemetrexed combinato con cisplatino più bevacizumab, dopo che il paziente ha sviluppato resistenza secondaria alla TKI di terza generazione. Sfortunatamente, la malattia ha continuato a progredire nonostante due ulteriori cicli di terapia di mantenimento con pemetrexed più bevacizumab. Dopo che è stata riportata malattia progressiva, il paziente ha ricevuto TKI di seconda generazione (afatinib) più bevacizumab come trattamento di quarta linea e ha infine raggiunto la PR. Questa scelta di trattamento finale è stata fatta senza una guida esplicita dalle linee guida esistenti. Questa decisione di trattamento ha esteso con successo la PFS e la sopravvivenza globale di questo paziente con NSCLC di fase IV. Questo caso di studio dimostra una possibile nuova opzione di trattamento che può essere considerata nella pratica clinica futura e nella gestione del cancro polmonare refrattario.
Afatinib come TKI di seconda generazione è un inibitore irreversibile dell’EGFR e dell’inibitore HER2 ed è stato approvato per essere utilizzato nel trattamento di pazienti mai trattati con NSCLC con mutazione sensibile di EGFR o pazienti con progressione di NSCLC dopo chemioterapia a base di cisplatino.15 PR è stato ottenuto in questo caso dopo il trattamento con Afatinib, probabilmente a causa della sensibilità della mutazione driver 19Del, anche se l’amplificazione ERBB2 potrebbe anche contribuire alla sensibilità.
Conclusione
Questo caso presenta un paziente con NSCLC di stadio IV che ospita una mutazione EGFR 19Del derivata da una mutazione secondaria T790M, che ha risposto ad afatinib come trattamento di quarta linea. È indicata la possibilità che il gene della mutazione del conducente ritorni alla mutazione originale dopo una serie di alterazioni. Questo caso illustra che la terapia mirata al gene principale del driver può rendere più probabile la risposta al trattamento quando la mutazione varia attraverso diverse linee di trattamento. Può anche giustificare il ri-test genetico durante il trattamento in revisione di routine quando di fronte a progressione della malattia o recidiva.
Ringraziamenti
Gli autori ringraziano tutto il personale del reparto che ha prestato assistenza al paziente e un ringraziamento speciale va al personale di Boehringer Ingelheim per la consulenza clinica e il supporto editoriale.
Finanziamento
Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81673032).
Dichiarazione di conflitto di interessi
Nessuno dichiarato.
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Note dell’autore
Jialong Han e Ya Wang contribuiscono ugualmente a questo articolo.