dimethymercury

spożycie ryb lub ziarna zanieczyszczonego metylortęcią spowodowało epidemie ciężkiej neurotoksyczności i śmierć w Japonii w latach 50.i 60. XX wieku oraz w Iraku w 1972 roku. Światowa Organizacja Zdrowia i inne organizacje ostrzegły o zagrożeniach związanych ze związkami metylortęci dla środowiska i dla naukowców. Dimety1ortęć może być nawet bardziej niebezpieczna niż związki metylortęci. Właściwości fizyczne dimetylortęci pozwalają na wchłanianie przezskórne, a lotność tego płynu pozwala na narażenie na toksyczność poprzez wdychanie. Ponieważ dimetylortęć jest śmiertelna w dawce około 400 mg rtęci (co odpowiada kilku kroplom lub około 5 mg na kilogram masy ciała), jest supertoksyczna zgodnie z klasyfikacją w klasycznym podręczniku toksykologii. Zgłaszamy przypadek przypadkowego zatrucia dimetylortęcią u chemika, którego badania koncentrowały się na biologicznej toksyczności metali ciężkich.Zapisy sugerują, że zajmowała się dimetylortęcią tylko jednego dnia, nosząc lateksowe rękawiczki i pracując pod wentylowanym kapturem zaprojektowanym, aby zapobiec narażeniu na opary chemiczne. Miała opóźnione, ale ostatecznie śmiertelne efekty neurotoksyczne podobne do tych spowodowanych związkami metylortęci. Ten przypadek ilustruje silną toksyczność dimetylortęci i potrzebę dodatkowych środków ostrożności, jeśli ma być stosowana w jakimkolwiek resarchach naukowych. Opis przypadku 48-letni profesor chemii został przyjęty do Dartmouth-Hitchcock Medical Center w Lebanon, New Hampshire, 20 stycznia 1997 roku, z pięciodniową historią postępującego pogorszenia równowagi, chodu i mowy. Straciła 6.8 kg w ciągu dwóch miesięcy i doświadczył kilku krótkich epizodów nudności, biegunki i dyskomfortu w jamie brzusznej. Pacjentka przypomniała, że w sierpniu 1996 r., przenosząc płynną dimetylortęć z pojemnika do rurki kapilarnej, wylała kilka kropli z końcówki pipety na grzbiet swojej Rękawiczki. (Późniejszy przegląd jej zeszytów laboratoryjnych z datą, historia dostarczona przez współpracownika, i badanie datowanych materiałów użytych w eksperymencie później wskazał datę jako 14 sierpnia 1996.) Zgłosiła, że wyczyściła wyciek, a następnie zdjęła rękawice ochronne. Pacjentka była szczupła, ale wydawała się zdrowa i była odpowiednio zaniepokojona problemami neurologicznymi. Badanie wykazało umiarkowaną dysmetrię kończyn górnych, dystaksję pisma, szeroko oparty chód i łagodną mowę skaningową.”Wyniki rutynowych badań laboratoryjnych były prawidłowe. Wyniki tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego (MRI) głowy były prawidłowe, z wyjątkiem przypadkowego stwierdzenia prawdopodobnego oponiaka o średnicy 1 cm. Płyn mózgowo-rdzeniowy był czysty, ze stężeniem białka 42 mg na decylitr i bez komórek. Ze względu na możliwość neurotoksyczności metylortęci, próbki krwi i moczu zostały wysłane do pilnego pomiaru zawartości rtęci. Ze względu na długi odstęp między datą ekspozycji na rtęć a początkiem objawów neurologicznych ( 154 dni), jak również na szybki postęp objawów, rozważono inne przyczyny ostrej dysfunkcji mięśnia sercowego. W kolejnych dniach pacjent zauważył mrowienie w palcach, krótkie błyski światła w obu oczach, delikatny szum tła w obu uszach i postępujące trudności z mową, chodzeniem, słuchem i widzeniem (zwężone pola widzenia). Wstępny raport laboratoryjny wykazał, że stężenie rtęci w pełnej krwi wynosiło ponad 1000 µg na litr. Leczenie chelatacyjne sukcymerem doustnym (10 mg na kilogram doustnie co osiem godzin) rozpoczęto w dniu 168 po ekspozycji. Następnego dnia odnotowano następujące wartości laboratoryjne: rtęć w pełnej krwi, 4000 µg pet litr (normalny zakres od 1 do 8; poziom toksyczny, >200); rtęć w moczu, 234 µg na litr (prawidłowy zakres od 1 do 5; poziom toksyczny >50). U pacjentów pogorszenie stanu neurologicznego trwało, badania neuropsychiatryczne wykazały wyraźne deficyty we wszystkich obszarach. Terapia chelatacyjna była początkowo udana, zwiększając wydalanie rtęci z moczem z 257 µg pet 24 godziny (przed terapią chelatacyjną) do 39 800 µg na 24 godziny. Witamina E została dodana do schematu jako potencjalnie ochronny przeciwutleniacz. Pacjent został przeniesiony do Massachusetts General Hospital w Bostonie. Witaminę E i sukcymer kontynuowano. Transfuzja wymienna zmniejszyła stężenie rtęci imean w pełnej krwi z 2230 µg na litr przed zabiegiem do 1630 µg na litr 2 godziny później, ale ponowna równoważność doprowadziła do stężenia 2070 µg na litr 16 godzin później. Zawartość rtęci w żółci wynosiła od 30 do 99 µg na litr. Powtarzane tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny głowy pozostały w normie, bez oznak uszkodzenia potylicy lub móżdżku. Audiometria ujawniła niedosłuch odbiorczy o niewielkim lub umiarkowanym stopniu ubytku słuchu. Badania Neuro-okulistyczne wykazały umiarkowanie zwężone koncentryczne pola, bez oznak brodawczaka. 6 lutego, 22 dni po pojawieniu się pierwszych objawów neurologicznych (i 176 dniach po ekspozycji), pacjent przestał reagować na wszystkie bodźce wzrokowe, słowne i dotykowe. Pacjent został przeniesiony z powrotem do Dartmouth-Hitchcock Medical Center i kontynuowano agresywne ogólne wsparcie, wraz z 21-dniowymi cyklami chelatacji sukcymerem (10 µg na kilogram podawane doustnie co 12 godzin). Spadek stężenia rtęci we krwi w czasie przedstawiono na fig. 1. Okres półtrwania rtęci (w terapii chelatacyjnej) wynosił od 29 do 37 dni. Wydalanie rtęci z moczem gwałtownie spadało pomimo trwającej terapii chelatacyjnej. Analiza długiego pasma włosów wykazała, że zmienia się krótkie opóźnienie, zawartość mercurv gwałtownie wzrosła do prawie 1100 µg na miligram (normalny poziom, <0,26 µg na miligram potencjalnie toksyczny poziom >50 ng na miligram), a następnie zmniejszała się powoli, z okresem półtrwania wynoszącym 74,6 dni. Stan neurologiczny pacjentów charakteryzował się okresami samoistnego otwarcia oka, ale bez świadomości lub jakiejkolwiek odpowiedzi na bodźce wzrokowe, dźwiękowe lub dotykowe. Znak Babińskiego był niejednoznaczny, a pozy decerebrate i decreticate były nieobecne. Bolesne bodźce powodowały odstawienie kończyn. Odruchy rogówki i źrenic były powolne, ale obecne. Spontaniczne ziewanie, jęki i ruchy kończyn występowały z okresami pobudzenia i płaczu, wymagającymi dużych dawek chloropromazyny i lorazepamu. Jej stan przypominał uporczywy stan wegetatywny z spontanicznymi epizodami pobudzenia i płaczu. Badania członków rodziny, współpracowników laboratoryjnych i powierzchni laboratoryjnych nie wykazały żadnych nieoczekiwanych wycieków rtęci lub innych przypadków toksycznego stężenia rtęci we krwi lub moczu. Znaleźliśmy tylko trzy wcześniej zgłoszone przypadki zatrucia dimetylortęcią, z których wszystkie były śmiertelne. Równie ponure wyniki odnotowano u pacjentów z ciężką toksycznością metylortęci. Ze względu na ponure rokowania i po ponad trzech miesiącach agresywnego leczenia i wsparcia, pacjentka postępowała zgodnie z wytycznymi i zmarła spokojnie 8 czerwca 1997, 298 dni po ekspozycji. Podczas autopsji stwierdzono odwodnienie i bronchopnemonię. Kora mózgowa była rozrzedzona, do 3 mm. kora wzrokowa wokół szczeliny wapiennej była rażąco glejotyczna, podobnie jak górna powierzchnia górnego gyri skroniowego. Móżdżek wykazywał rozproszony zanik zarówno liści wermicznych, jak i półkulistych. Badanie mikroskopowe wykazało rozległą utratę neuronów i gliozę obustronnie w pierwotnych Korach wzrokowych i słuchowych, z łagodniejszą utratą neuronów i gliozą w Korach motorycznych i czuciowych. Stwierdzono rozległą utratę neuronów ziarnistokomórkowych móżdżku, komórek Purkinjego i neuronów koszyczkowych, z dowodami na utratę równoległych włókien w warstwie molekularnej. Glioza Bergmanna była dobrze rozwinięta i rozpowszechniona. Bardzo wysoka zawartość rtęci stwierdzono w płacie czołowym i korze wzrokowej (Średnia wartość, 3,1 µg na gram lub 3100 ppb), livcr (20,1 µg na gram) i korze nerek (34.8 µg na gram). Zawartość rtęci w mózgu była około sześciokrotnie większa niż w pełnej krwi w momencie śmierci i była znacznie wyższa niż w próbkach mózgu uzyskanych podczas sekcji zwłok pacjentów wcześniej nie narażonych na działanie rtęci (od 2 do 50 ppb). Dyskusja w 1865 dwóch asystentów laboratoryjnych zmarło kilka tygodni po tym, jak pomogli po raz pierwszy zsyntetyzować dimetylortęć. Prawie 100 lat później kolejny pracownik laboratorium zmarł po zsyntetyzowaniu związku. Miał szybki zjazd bardzo podobny do naszego pacjenta, a terapia chelatacyjna penicylaminą nie przyniosła korzyści klinicznych. Z tych przypadków można wyciągnąć kilka wniosków, epidemie zatrucia związkami metylortęci i informacje uzyskane z tego przypadku. Po pierwsze, nawet przypadkowe, krótkie narażenie na dimetylortęć może być śmiertelne. Dane są zgodne z fazą opóźnienia po ekspozycji, szybką konwersją dimetylortęci do mety1ortęci, szybkim przemieszczaniem metylortęci z krwi do włosów (okres półtrwania wchłaniania do włosów, 5.6 dni) i spadek zawartości rtęci we włosach pierwszego rzędu (okres półtrwania, 74,6 dni), który był równoległy do spadku zawartości rtęci we krwi. Jakościowo podobne obserwacje poczyniono u myszy narażonych na dimetylortęć drogą dożylną lub inhilacyjną. U naszego pacjenta gwałtowny, jednofazowy wzrost zawartości rtęci we włosach pierwszego rzędu jest zgodny z jednym lub kilkoma epizoklami narażenia na dimetylortęć, począwszy od lub około 14 sierpnia 1996 r., i jest zgodny z dowodami (raporty od współpracowników i informacje z oznakowanych fiolek i notatników laboratoryjnych), że pojedyncze przypadkowe narażenie na dimetylortęć miało miejsce 14 sierpnia. Nasze wyniki są również zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że metylortęć ma okres półtrwania około 78 dni u ludzi, że wydalanie metylortęci jest pierwszego rzędu u myszy i ludzi, a toksyczność dimetylortęci jest najwyraźniej pośredniczona przez metabolity mety1ortęci u myszy. Po drugie, jednorazowe rękawice lateksowe nie zapewniają odpowiedniej ochrony przed dimetylortęcią. Testy przenikania wykazały, że kilka rodzajów jednorazowych rękawic lateksowych lub polichlorku winylu (Zwykle o grubości około 0,1 min) miało wysokie i maksymalne szybkości przenikania przez dimetylortęć w ciągu 15 sekund. Natomiast rękawice odporne chemicznie wykonane są z materiałów specjalnie dobranych pod kątem odporności na przenikanie substancji chemicznych. Na przykład w standardowych warunkach testowych nie zaobserwowano przenikania elastycznej rękawicy z laminatu z tworzywa sztucznego (SilverShield) po czterech godzinach ekspozycji na dimetylortęć. Ta cienka rękawica może być wom pod heavyduty rękawica zewnętrzna (np. jeden wykonany z neoprenu) dla zwiększenia ochrony. Przypadkowe narażenie naszych pacjentów mogło wynikać zarówno z przezskórnej absorpcji cieczy (ze względu na brak ochrony zapewnianej przez jednorazowe rękawice lateksowe), jak i wdychania oparów (mimo że prace prowadzono pod wyciągiem). Ponieważ badania na zwierzętach sugerują, że dimetylortęć jest natychmiast wydychana lub przekształcana w metabolity metylortęci, które mogą wiązać się z tkankami, możemy oszacować ciężar rtęci u naszego pacjenta. W momencie rozpoznania stężenie we krwi wynosiło 4000 µg na litr, co stanowi około 16.8 mg rtęci we krwi (całkowita objętość krwi, około 4,2 litra) i około 336 mg w całym ciele (ponieważ tylko około 5 procent wchłoniętej dawki metylortęci pozostaje we krwi). Ponieważ dimetylortęć ma gęstość 3,2 g na mililitr, ta ilość rtęci jest dostarczana tylko w 0,11 ml ciekłej dimetylortęci. Ponieważ okres półtrwania w fazie eliminacji we włosach wynosił około 75 dni, a odstęp między ekspozycją a badaniami krwi wynosił nieco ponad 150 dni, pierwotne obciążenie organizmu rtęcią mogło być czterokrotnie większe w momencie rozpoznania, czyli około 1344 mg, co wymagało wchłaniania 0.44 ml ciekłej dimetylortęci (być może więcej, jeśli część wchłoniętej dawki została szybko wydalona przez wydech, jak opisano u myszy narażonych na dimetylortęć). Po trzecie, odstęp między ekspozycją a wystąpieniem objawów neurologicznych (154 dni) jest dłuższy niż okres utajony po doustnym spożyciu bardziej powszechnych związków metylortęci. Istnieją jednak doniesienia o okresach utajonych trwających lata po podaniu metylortęci u małp. Przyczyna tego opóźnienia jest niejasna. Po czwarte, uszkodzenia mózgu spowodowane przez dimetylortęć u naszego pacjenta były podobne do tych, które zgłaszano wcześniej u pacjentów, którzy zmarli z powodu narażenia na dimetylortęć lub metylortęć. We wszystkich tych przypadkach uszkodzenie dotyczyło kory mózgowej, zwłaszcza obszaru kalaryny, z martwicą neuronów i gliozą. Kolejnym charakterystycznym odkryciem była rozległa śmierć neuronów i utrata móżdżku. W poprzednich przypadkach większość rtęci znalezionej w mózgu podczas autopsji była w formie nieorganicznej, która prawdopodobnie nie reaguje na terapię chelatacyjną. Badania na zwierzętach wskazują, że dimetylortęć nie dostaje się do mózgu, dopóki nie zostanie metabolizowana po kilku dniach do metylortęci, metabolitu zdolnego do tworzenia wiązań kowalencyjnych z białkami komórkowymi. Po piąte, rola terapii chelatacyjnej w takich przypadkach pozostaje niejasna. Succimer był zalecany jako leczenie pierwszego wyboru w przypadku zatrucia metylortęcią, a inne leki chelatujące stosowane w Iraku nie wykazały znaczących korzyści klinicznych. Dimerkaprol może być przeciwwskazany w przypadku zatrucia organicznymi związkami rtęci. Jedno z badań nad terapią chelatacyjną u myszy narażonych na metylinerucję sugeruje, że leczenie sukcymerem, rozpoczęte kilka dni po ekspozycji, jest najbardziej skuteczne w obniżaniu poziomu rtęci w mózgu i krwi. Nasze doświadczenie potwierdza wcześniejsze doniesienia, że leczenie rozpoczęte długo po ekspozycji na metylortęć i po rozwinięciu poważnej neurotoksyczności ma niewielkie lub żadne korzyści kliniczne (nawet jeśli wydalanie z moczem i okres półtrwania eliminacji ulegają poprawie). Kontakt z różnymi formami rtęci jest możliwy w Warunkach zawodowych lub innych. Amerykańska Konferencja rządowych higienistów przemysłowych ustanowiła „wartości progowe” i „wskaźniki narażenia biologicznego” dla różnych chemikaliów, w tym rtęci. Karty charakterystyki mogą być niewystarczającymi źródłami informacji o tym, jak bezpiecznie obchodzić się z konkretną substancją chemiczną. Na przykład Karta charakterystyki dla dimetylortęci stwierdza „Nosić odpowiednie rękawice odporne na działanie czerni”, co jest po prostu zbyt niejasne, aby zapewnić odpowiednie wskazówki dotyczące twardości rękawic. Większa świadomość naukowców w zakresie ochrony osobistej oraz bardziej szczegółowe i szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa pochodzące od producentów mogłyby sprawić, że badania nad toksycznymi substancjami chemicznymi będą bezpieczniejsze. Dimetylortęć wydaje się być tak niebezpieczna, że naukowcy powinni w miarę możliwości stosować mniej toksyczne związki rtęci. Ponieważ dimetylortęć jest „supertoksyczną” substancją chemiczną, która może szybko przenikać do zwykłych rękawic lateksowych i tworzyć toksyczną parę po wycieku, jej synteza, transport i stosowanie przez naukowców powinny być ograniczone do minimum i powinny być traktowane tylko z najwyższą ostrożnością i przy użyciu rygorystycznych środków ochronnych.