mutacja T790M w IV stopniu EGFR-zmutowany NSCLC pacjent z nabytą opornością powrócił do pierwotnej mutacji 19del po podaniu serii precyzyjnych zabiegów: opis przypadku

Streszczenie

istniejące badania nie wyjaśniły jeszcze wyraźnie mechanizmów wtórnej oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej trzeciej generacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (tki), podobnie jak nie ma ustalonej standardowej terapii u pacjentów opornych na EGFR-tki trzeciej generacji. Ten opis przypadku wykazuje Rzadki wzorzec mutacji u mężczyzny z patologicznym rozpoznaniem niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) z mutacją delecji eksonu 19 EGFR (19del), który następnie nabył mutację EGFR-T790M po wytworzeniu oporności na EGFR-TKI pierwszej generacji (gefitynib). Mutacja powróciła do pierwotnej mutacji EGFR-19del po tym, jak u pacjenta rozwinęła się wtórna oporność na tki trzeciej generacji (ozymertynib). Ten pacjent ostatecznie uzyskał częściową odpowiedź (PR) po zastosowaniu tki drugiej generacji (afatynibu) jako leczenia czwartego rzutu.

wprowadzenie

inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) są obiecujące w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC) z wrażliwymi mutacjami EGFR. Odsetek odpowiedzi na pierwszą generację gefitynibu EGFR-TKIs i erlotynibu wynosił odpowiednio 71% i 58% u niektórych „wrażliwych” pacjentów, u których wcześniej potwierdzono występowanie mutacji EGFR.1, 2

pomimo początkowej odpowiedzi na leczenie EGFR-TKI, większość z tych pacjentów nieuchronnie nabiera oporności po okresie wolnym od progresji wynoszącym około 10 miesięcy.3,4 rozwój mutacji EGFR – T790M jest głównym mechanizmem oporności na pierwszą i drugą generację EGFR-TKIs, 5 i Matsuo i in. wykazać, że częstość mutacji T790M jest związana z czasem trwania leczenia pierwszego/drugiego rzutu u pacjentów z delecją eksonu 19.Po zatwierdzeniu przez Food and Drug Administration (FDA) dla pacjentów z mutacją EGFR-T790M cierpiących na progresję choroby podczas lub po leczeniu EGFR-TKI,7,8 osimertynib (Tagrisso™) wykazał ogólny wskaźnik odpowiedzi około 73% i dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynoszący 13,8 miesiąca. Niemniej jednak, nawrót nastąpił 9-13 miesięcy po osimertynibie, z opornością nabytą z powodu zależnych od EGFR mechanizmów oporności, takich jak mutacja EGFR, amplifikacja i utrata, oraz niezależnych od EGFR mechanizmów oporności, takich jak alternatywna aktywacja kinazy, transformacja histologiczna i zmiana fenotypowa.W niektórych badaniach sugerowano strategie zwalczania oporności na osimertynib według późniejszych nabytych mutacji, takich jak mutacja c797s lub aktywacja MET9–11,13; jednakże obserwacje mutacji delecji 19 eksonu (19del) po wtórnej oporności nie były powszechnie zgłaszane. Nie ma wytycznych klinicznych ani nie przedstawiono żadnych badań na dużą skalę, które doradzałyby Postępowanie w takich przypadkach.

Prezentacja przypadku

pacjent uzyskał świadomą zgodę na opublikowanie niniejszego raportu.

pacjentem był 38-letni mężczyzna z 10-letnią historią palenia, który przedstawił skargę na suchy kaszel w lutym 2016 roku. W tym czasie nie stwierdzono żadnych innych znaczących objawów, a w marcu 2016 zdiagnozowano u niego gruczolakoraka płuc. Na podstawie analizy immunohistochemicznej tkanek komórki nowotworowe zostały przedstawione jako dodatnie dla TTF i Napsin A, ale ujemne dla CK5/6, CGA, Syn, ROS-1 i ALK-V. wyjściowa pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa (PET/CT) wykazała guz (3,2×2,0 cm) w segmencie grzbietowym dolnego płata prawego płuca, z przerzutami w węzłach chłonnych ipsilateralnych i śródpiersia, obustronnej opłucnej i płuca. Po EGFR-19DEL (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del(s.Mutacja Glu746-Ala750del)) została potwierdzona 1 kwietnia 2016 r., pacjent był leczony tki pierwszej generacji, gefitynibem (IRESSA™) od 4 kwietnia 2016 r. do 10 stycznia 2017 r., podczas którego pacjent nie miał żadnych skarg na charakterystyczne objawy. Badanie PET / CT z 30 listopada 2016 r. wykazało guz (1,3×1,0 cm) w grzbietowym segmencie dolnego płata prawego płuca, ze znacznym zmniejszeniem glikometabolizmu opłucnej międzykomórkowej. Zmniejszenie rozmiaru zmiany o około 59,4% było znaczną poprawą i zostało sklasyfikowane jako odpowiedź częściowa (PR) zgodnie z RECIST 1.1.

pacjent ponownie skarżył się na kaszel w styczniu 2017 r.; kontynuacja tomografii komputerowej klatki piersiowej wykazała dalszy wzrost guza, co odnosiło się do wzrostu wielkości pierwotnej zmiany (segment grzbietowy dolnego płata prawego płuca). W dniu 22 lutego 2017 r.przeprowadzono test genetyczny z użyciem osocza potwierdzający mutację EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c.2369C>T(P. Thr790Met)), po której w dniu 26 lutego 2017 r.podano pacjentowi TKI trzeciej generacji, osimertynib.

w dniu 30 czerwca 2017 r. badanie tomograficzne potwierdziło wzrost zmian. W dniu 10 lipca 2017 r.przeprowadzono biopsję, w wyniku której stwierdzono gruczolakoraka i potwierdzono mutację genu EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P. Glu746-Ala750del)). Przegląd obserwacyjny PET/CT z 14 lipca 2017 r. potwierdził również wzrost zmiany w segmencie grzbietowym dolnego płata prawego płuca, węzłach chłonnych hilum i śródpiersia ipsilatera oraz opłucnej ipsilatera (nie odnotowano nowych objawów).

ponieważ choroba nadal postępowała pomimo podania ozymertynibu, pacjent zaakceptował dalsze leczenie składające się z czterech cykli chemioterapii pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną i bewacyzumabem (Avastin™), w szczególności pemetreksedu w dawce 930 mg d1; cisplatyny w dawce 50 mg D1; 40 mg d2-3, bewacyzumabu w dawce 500 mg d1, 21 dni powtarzanych od 24 czerwca 2017 r.do 30 września 2017 r. oraz dwóch cykli leczenie podtrzymujące pemetreksedem i bewacyzumabem (pemetreksed 930 mg D1; bewacyzumab 500 mg D1, powtarzane przez 21 dni) od 26 października 2017 r. do 22 listopada 2017 r. Stabilna choroba została potwierdzona po czterech cyklach chemioterapii, z niewielkim zmniejszeniem rozmiaru zmiany w grzbietowym segmencie dolnego płata prawego płuca. Jednak stan choroby powrócił do postępującej choroby po dwóch kolejnych cyklach leczenia podtrzymującego pemetreksedem i bewacyzumabem, przy czym badanie tomograficzne 5 grudnia 2017 r. potwierdziło guz (3,2×2,1 cm) w segmencie grzbietowym dolnego płata prawego płuca (zmiana pierwotna) i masywny wysięk opłucnowy w prawej klatce piersiowej.

po przeprowadzeniu testu genetycznego z wykorzystaniem tkanek, mutacja EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):C.2236-2250del(P. Glu746-Ala750del)) (z obfitością 78,91%) i mutacja MET i amplifikacja FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ros1 itd., zostały potwierdzone 23 grudnia 2017. Pacjent zaakceptował i rozpoczął leczenie TKI drugiej generacji (afatynib, Gilotrif™) w skojarzeniu z bewacyzumabem (500 mg D1, powtarzane przez 21 dni) od 14 grudnia 2017 r. Tomografia komputerowa potwierdziła obecność guza (2,0×2.0 cm) w segmencie grzbietowym dolnego płata prawego płuca i wyraźne zmniejszenie wysięku opłucnowego; poprawę tę oceniano jako PR. Ostatnie badanie tomografii komputerowej potwierdziło odpowiedź PR w dniu 12 kwietnia 2018 r., z PFS leczenia afatynibem przekraczającym 6 miesięcy do sporządzenia tego raportu. Cały przebieg leczenia przedstawiono na Rys. 1, zmiana obrazu CT jest przedstawiona na Fig. 2, wszystkie próbki i wyniki sekwencjonowania każdego testu mutacji EGFR przedstawiono w dodatkowej tabeli 1.

dyskusja

mutacja T790M-EGFR jest mutacją powszechną po oporności na tki pierwszej generacji, z częstością około 50-60%5,14; kolejne mutacje po oporności wtórnej są zróżnicowane.10 ten przypadek dokumentuje Rzadki wzorzec mutacji, w którym Gen głównego kierowcy powrócił do pierwotnej mutacji 19DEL-EGFR po wytworzeniu oporności na tki trzeciej generacji. Potwierdzono, że pacjent ma dokładnie taką samą mutację jak oryginał (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del(P. Glu746-Ala750del), po otrzymaniu leczenia trzeciego rzutu chemioterapią po wytworzeniu wtórnej oporności na TKI trzeciej generacji. Chociaż nowe mutacje pojawiły się w ostatnim teście genetycznym, głównym czynnikiem napędowym była nadal pierwotna mutacja. Możliwe mechanizmy oporności na osimertynib obejmują zarówno mechanizmy oporności zależne od EGFR,jak i niezależne od EGFR,9-13, ale mutacja przełączająca się z powrotem do pierwotnej mutacji 19del nie jest uwzględniona.

biorąc pod uwagę, że liczebność mutacji EGFR-19del wynosiła odpowiednio 0,33% w osoczu i 78,91% w tkankach przed i po chemioterapii, nie byliśmy w stanie ustalić, czy chemioterapia przyczyniła się do zwiększenia obserwowanej częstości mutacji EGFR-19del. Dalsze badania są wymagane w celu zilustrowania roli chemioterapii lub leków przeciwangiogennych w umiarze zmiany mutacji.

zabiegi pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu dla tego pacjenta zostały przepisane zgodnie z wytycznymi. Stabilną chorobę uzyskano po chemioterapii trzeciego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną i bewacyzumabem, po tym jak u pacjenta wystąpiła wtórna oporność na TKI trzeciej generacji. Niestety, choroba nadal postępowała pomimo dwóch kolejnych cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem i bewacyzumabem. Po zgłoszeniu postępującej choroby pacjent otrzymywał tki drugiej generacji (afatynib) w skojarzeniu z bewacyzumabem jako leczenie czwartego rzutu i ostatecznie uzyskał PR. Ten ostateczny wybór leczenia został dokonany bez wyraźnych wytycznych z istniejących wytycznych. Decyzja ta skutecznie przedłużyła PFS i całkowite przeżycie tego pacjenta z NSCLC fazy IV. To studium przypadku pokazuje możliwą nową opcję leczenia, którą można rozważyć w przyszłej praktyce klinicznej i leczeniu opornego raka płuc.

Afatynib jako TKI drugiej generacji jest nieodwracalnym inhibitorem inhibitora EGFR i HER2 i został zatwierdzony do stosowania w leczeniu pacjentów nieleczonych wcześniej TKI z NSCLC z wrażliwą mutacją EGFR lub pacjentów z progresją NSCLC po chemioterapii opartej na cisplatynie.15 PR uzyskano w tym przypadku po leczeniu Afatynibem, prawdopodobnie z powodu czułości mutacji sterownika 19del, chociaż amplifikacja ERBB2 może również przyczynić się do czułości.

wniosek

ten przypadek przedstawia pacjenta w stadium IV NSCLC z mutacją EGFR 19DEL pochodzącą z wtórnej mutacji T790M, który zareagował na afatynib w leczeniu czwartego rzutu. Wskazana jest możliwość powrotu genu mutacji sterownika do pierwotnej mutacji po serii zmian. Ten przypadek ilustruje, że terapia ukierunkowana na główny Gen sterujący może zwiększyć prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie, gdy mutacja zmienia się w kilku liniach leczenia. Może również uzasadnić genetyczne ponowne badania podczas leczenia do rutynowego przeglądu w obliczu progresji choroby lub nawrotu choroby.

podziękowania

autorzy dziękują wszystkim pracownikom oddziału, którzy zapewnili opiekę nad pacjentem, a specjalne podziękowania należą się pracownikom Boehringer Ingelheim za konsultacje kliniczne i wsparcie redakcyjne.

finansowanie

ta praca była wspierana przez National Natural Science Foundation Of China (Grant nr 81673032).

Oświadczenie o konflikcie interesów

Brak ogłoszeń.

notatki autora