w świetle rosnących obaw dotyczących opioidów i interakcji lekowych, autorzy Ci analizują literaturę na temat NLPZ i sugerują, że odpowiednie krótkotrwałe dawkowanie NLPZ może odgrywać realną rolę wspomagającą w leczeniu bólu pooperacyjnego.
dowody potwierdzające wielomodalne metody leczenia bólu stale wzrastają w literaturze, zwłaszcza w ostatnich latach. Takie podejście pozwala lekarzom na stosowanie leków o ulepszonych profilach bezpieczeństwa, mniej skutków ubocznych, takich jak uzależnienie fizyczne i niższe koszty kontroli bólu.
American Pain Society opublikowało wytyczne w 2016 r. zalecające leki nie opioidowe, w tym paracetamol i/lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w ramach multimodalnego podejścia do leczenia bólu pooperacyjnego u pacjentów ortopedycznych bez przeciwwskazań.1 gdy pacjenci łączą paracetamol i (lub) NLPZ ze stosowaniem opioidów, często odczuwają znacznie mniejszy ból, a spożycie opioidów zmniejsza się w porównaniu z samym stosowaniem opioidów.1 Ze względu na zdolność synergistycznego łagodzenia bólu, NLPZ zmniejszają jednoczesne zapotrzebowanie na środki odurzające i skracają całkowitą długość pobytu w szpitalu.2-4 przegląd przeprowadzony przez Kurmis i współpracowników zauważył, że większość literatury sugeruje, że stosowanie schematu NLPZ przez krótki czas może bezpiecznie i skutecznie uzupełniać inne rodzaje kontroli bólu po złamaniach bez znacząco większego ryzyka następstw związanych z zakłóconym gojeniem.2
paradoksalnie wielu chirurgów stóp i kostek nadal unika stosowania NLPZ w okresie okołooperacyjnym i pooperacyjnym, zamiast tego decydując się przede wszystkim na leki opioidowe—takie jak kodeina, hydrokodon, oksykodon (Oxycontin, Purdue Pharma) i oksykodon/paracetamol (Percocet, Endo Pharmaceuticals)—w celu kontroli bólu. Uzasadnienie to wynika z niespójnych dowodów dotyczących NLPZ i upośledzenia gojenia kości w historycznych badaniach na zwierzętach.
jednak w badaniu z udziałem 97 pacjentów, Bot i współpracownicy zauważyli, że pacjenci, którzy przyjmowali więcej opioidów, zgłaszali silniejszy ból po operacji złamania.5 Helmerhorst i współpracownicy zauważyli, że w badaniu z udziałem pacjentów 60, którzy mieli złamania kostki, ci, którzy używali leków nie opioidowych, zgłaszali mniejszy ból niż ci, którzy używali opioidów.6 wreszcie, w badaniu z udziałem 306 pacjentów, którzy mieli złamania stawu biodrowego i skokowego, Lindenhovius i współpracownicy doszli do wniosku, że lekarze przepisywali opioidy w większym stopniu u pacjentów amerykańskich w porównaniu z pacjentami holenderskimi.7
to, co wyraźnie ustaliliśmy, to to, że zwiększenie spożycia opioidów jest konsekwentnie związane ze wzrostem poziomu bólu i prawdopodobnie hiperalgezji wywołanej opioidami bez wyraźnej poprawy poziomu bólu lub satysfakcji pacjentów pooperacyjnych.5-7 z opioidów twierdząc 92 żyje każdego dnia w Stanach Zjednoczonych, jest oczywiste, trafny przegląd faktów dotyczących NLPZ i ludzkiego gojenia kości jest potrzebny, aby lepiej informować lekarzy na temat dostępnych dowodów i kierować podejmowania decyzji klinicznych.8
co powinieneś wiedzieć o mechanizmie działania i działaniu NLPZ
od ich wprowadzenia w 1899 r.NLPZ stały się jednymi z najczęściej stosowanych leków w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego. Dominującą teorią ich mechanizmu działania jest hamowanie szlaku cyklooksygenazy (COX), który następnie zapobiega wytwarzaniu silnych zapalnych produktów końcowych: prostaglandyn, leukotrienów i innych pokrewnych związków.2,9 pierwszym czynnikiem wywołującym te produkty końcowe jest ekspozycja na szkodliwy bodziec, taki jak złamanie. Mediatory te są odpowiedzialne za wytwarzanie bólu, stanu zapalnego, obrzęku i gorączki i są niezbędne w organizowaniu wczesnych wydarzeń w gojeniu kości.2,10,11
rola prostaglandyn jest wieloczynnikowa, ponieważ prostaglandyny albo pobudzają aktywność osteoklastyczną, zwiększając tym samym resorpcję kości, albo aktywują aktywność osteoblastyczną, co zwiększy produkcję kości.Prostaglandyny E2 (PG-E2) i F2A modulowane przez COX promują aktywne tworzenie kości, a ich wpływ na metabolizm kości został poddany szeroko zakrojonym badaniom.2,13 podczas pierwszych dwóch tygodni tworzenia kalusa złamania, PGE-2 jest uwalniany lokalnie, a wskaźniki drastycznie spadają do dnia 21, a następnie powracają do prawie normalnego poziomu do szóstego tygodnia gojenia.Badania na zwierzętach sugerują, że hamowanie PG-E2 może zmniejszać gęstość i sztywność kości oraz zwiększać tworzenie się tkanki włóknistej podczas gojenia.16,17 efekty te są najbardziej znaczące podczas pierwszych dwóch tygodni tworzenia kalusa kości i badania wykazały, że efekty te upośledzają Przejście miękkiego kalusa do twardego kalusa.
autorzy szeroko donoszą o kontrowersyjnym stosowaniu NLPZ po złamaniach od 1976 r., gdy Bo i współpracownicy mówili o zaburzeniach gojenia u szczurów stosujących indometacynę, a Sudmann i Hagen stwierdzili podobny wynik u człowieka stosującego indometacynę.Sam mechanizm działania COX nie wyjaśnia w wystarczającym stopniu wszystkich działań przeciwzapalnych NLPZ. Jednak tradycyjnie NLPZ podzielono na nieselektywne inhibitory COX i selektywne inhibitory COX-2, z których każdy zapewnia działanie przeciwbólowe i zmniejsza stan zapalny.
pomimo ich podobieństwa, każdy izoenzym Coxa jest wyjątkowy. Izoenzym COX-1 jest konstytutywny i wytwarzany w stałym tempie w normalnych warunkach fizjologicznych. Odwrotnie, izoenzym COX-2 jest indukowany w pewnych warunkach, w tym w stanie zapalnym wynikającym z urazu. W szczególności, rola izoenzymu COX-2 w odniesieniu do produkcji ludzkich osteoblastów, a tym samym gojenia złamań.2 Co ciekawe, naukowcy zaproponowali również kontrowersyjny izoenzym COX-3, chociaż jego znaczenie farmakologiczne, jeśli w ogóle, pozostaje obecnie niejasne.
należy zauważyć, że zarówno nieselektywne, jak i selektywne inhibitory COX-2 nie są pozbawione działań niepożądanych. W przypadku nieselektywnych inhibitorów COX-1, poważne ryzyko ze strony przewodu pokarmowego przy długotrwałym stosowaniu pozostaje problemem.Aby przezwyciężyć te negatywne skutki żołądkowo-jelitowe związane z hamowaniem COX-1, zaobserwowaliśmy pojawienie się selektywnych inhibitorów COX-2. Jednak w przypadku tych selektywnych inhibitorów indukowalnego enzymu COX-2 po urazie, ryzyko sercowo-naczyniowe i hamowanie ludzkich osteoblastów pozostają obawy.Hamowanie enzymów COX odwracalnie lub nieodwracalnie hamuje syntezę prostaglandyn, zwłaszcza w ostrej fazie zapalnej.Rola NLPZ bezpośrednio po złamaniu wzbudziła teoretyczne obawy, że NLPZ spowolni proces gojenia, zwiększając w ten sposób ryzyko opóźnionego połączenia lub braku zjednoczenia.16,23
Czy Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne Upośledzają Gojenie Kości?
impuls odchodzący od leczenia bólu w podejściu multimodalnym wynika z dużej liczby badań in vitro i in vivo na zwierzętach, które wykazały, że niesteroidowe leki przeciwzapalne zaburzają gojenie kości.15,24-26
Lindholm i Tornkvist badali ibuprofen na szczurach i odkryli, że tworzenie się Kości hamowało na powierzchniach śródstopia kości piszczelowej, co zmniejszało ilość kości korowej.O ’ Connor i współpracownicy porównali działanie ibuprofenu i rofekoksybu na szczury z gojącymi się osteotomiami kości strzałkowej.Stwierdzono brak jedności u pięciu z 26 zwierząt leczonych rofekoksybem w porównaniu do jednego z 24 w grupie placebo i jednego braku jedności u 30 szczurów stosujących ibuprofen.W badaniu z udziałem 296 myszy, Mullis i współpracownicy stwierdzili, że indometacyna, celekoksyb, rofekoksyb, ibuprofen i ketorolak (Tramadol, Roche) nie miały istotnego wpływu na gojenie się złamań.
badania te dostarczyły większego zrozumienia w odniesieniu do histologii i fizjologii gojenia kości.15,24-26 jednak ekstrapolacja danych do zastosowania w warunkach klinicznych jest zniechęcająca, ponieważ wyniki są niezwykle zmienne.
należy zauważyć, że większość badań zgłaszających zaburzenia gojenia kości z zastosowaniem NLPZ ma dowody niższej jakości niż te, które odrzucają częstość występowania klinicznie upośledzonego gojenia kości.27-30 ponadto badania niższej jakości dotyczą gatunków zwierząt bardziej odległych od ludzi (gryzonie) w porównaniu z gatunkami bardziej podobnymi do ludzi (kozy i psy), które wykazują minimalny lub żaden wpływ NLPZ na gojenie kości.17,31,32 u ludzi inne czynniki, w tym choroby współistniejące (choroba naczyń obwodowych, cukrzyca, palenie tytoniu), stabilność złamań i lokalizacja (szkielet osiowy i wyrostka robaczkowego), a także równoczesne leki mogą potencjalnie wpływać na gojenie kości. Efekty te mogą mieć bardziej znaczący wpływ na wewnętrzną zdolność organizmu do naprawy kostnej w porównaniu do samego hamowania COX, chociaż wcześniejsze badania nie wykazały zadowalającego włączenia lub oceny tych potencjalnych czynników zakłócających. Kontrowersyjne stosowanie NLPZ z powodu problemów kostnych doskonale ilustruje zatem błąd związku przyczynowego.
w 2016 r.Marquez-Lara i współpracownicy zbadali jakość badań w systematycznym przeglądzie badań dotyczących NLPZ i gojenia kości i odkryli znaczną zmienność projektów badań, które przyniosły niespójne wyniki.27,29,30 przegląd wskazuje, że w badaniach należy wziąć pod uwagę różne czynniki, takie jak biodostępność każdego indywidualnego NLPZ, a także dawkę, czas i długość ekspozycji. Większość modeli badań na zwierzętach dotyczyła NLPZ przez dłuższy czas, często dłuższy niż sześć tygodni, co sprzeciwia się zastosowaniu klinicznemu, które często polega na krótkim czasie trwania u pacjenta pooperacyjnego.
jedno z badań wykazało, że leki specyficzne dla COX-2 hamują gojenie się złamań bardziej niż niespecyficzne NLPZ, ale było to związane z czasem trwania leczenia.Po przerwaniu leczenia, stężenia PG-E2 były stopniowo przywracane do poziomów podobnych do tych u pacjentów z grupy kontrolnej, co wskazuje na możliwość odwrócenia potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych związanych z gojeniem się Kości.Patrząc głębiej w badania, porównując ibuprofen z indometacyną po odstawieniu leku, wystąpiła tylko odwracalność indometacyny.Wyjaśnienie tego może odzwierciedlać brak równoważności dawki przy porównywaniu obu czynników.
wiele badań często bada działanie najsilniejszych NLPZ w dawkach przekraczających typową przepisaną ilość. Ketorolak i indometacyna to dwa takie leki. Przed użyciem tych środków należy dokładnie rozważyć ich rutynowe i długotrwałe stosowanie u pacjenta pooperacyjnego. Pomimo tych ostrzeżeń, tendencyjne dowody sugerują, że ekspozycja na NLPZ trwająca krócej niż 14 dni w normalnej dawce nie zwiększała ryzyka braku jedności.35
Podsumowując
w obecnym stanie praktyki, w którym standard opieki opiera się na medycynie opartej na dowodach, nie ma jasnych dowodów, które pozwalałyby chirurgom opowiadać się za lub przeciw stosowaniu NLPZ po zabiegach ortopedycznych. Wykorzystując wszystkie dostępne dowody w badaniach na zwierzętach, możemy stwierdzić, że NLPZ mogą wpływać na wczesne fazy gojenia kości. Jest to jednak zależne od rodzaju, czasu, dawki i długości ekspozycji.
biorąc to pod uwagę, nie jest jasne, w jaki sposób stosowanie NLPZ może oddziaływać z innymi współistniejącymi chorobami, które wpływają na gojenie się kości i należy wziąć pod uwagę ogólny stan zdrowia pacjenta. Ponadto nie można dokładnie ekstrapolować wyników uzyskanych przy użyciu NLPZ w szkielecie osiowym na szkielet wyrostka robaczkowego.
konieczne są randomizowane prospektywne badania na ludziach, aby uzyskać konsensus co do stosowania NLPZ u pacjentów pooperacyjnych ortopedów. Chociaż prospektywne badania nad NLPZ i gojeniem się kości w stopie i kostce zostały przedstawione na krajowych konferencjach, w tym corocznej Konferencji Naukowej American College of Foot and Ankle Surgeons, po ponad pół dekady żadna z abstrakcyjnych prezentacji nie dojrzała do pełnotekstowych publikacji w czasopismach.
z wyłączeniem bardzo niewielu, większość NLPZ to jedne z najskuteczniejszych leków stosowanych w leczeniu bólu pooperacyjnego. Z przeglądu najbardziej aktualnej literatury wynika, że krótkotrwałe stosowanie NLPZ w multimodalnym podejściu do kontroli bólu u pooperacyjnego pacjenta ortopedycznego nie wydaje się mieć nieodwracalnego wpływu na gojenie się kości u pacjentów o niskim lub umiarkowanym ryzyku. Należy jednak unikać stosowania NLPZ u pacjentów z wysokim ryzykiem upośledzenia gojenia kości.
Dr Rogers jest dyrektorem ds. badań w Memorial Healthcare System W Hollywood, Fla. Jest stypendystką American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr Joseph jest profesorem nadzwyczajnym i przewodniczącym medycyny Podiatrycznej i radiologii w Dr. William M. Scholl School Of Podiatric Medicine na Rosalind Franklin University Of Medicine and Science. Jest członkiem American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr Rushing jest rezydentem drugiego roku w Westside Regional Medical Center w Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Wytyczne dotyczące postępowania w bólu pooperacyjnym. Leczenie bólu pooperacyjnego: wytyczne dotyczące praktyki klinicznej od American Pain Society, American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine oraz American Society of Anesthesiologists ’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ’ Brien JX, Dalen T. Wpływ niesteroidowego podawania leków przeciwzapalnych na leczenie złamań w ostrej fazie: przegląd. J Kość Stawowa Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Good L. Wpływ celekoksybu na utratę krwi, ból i powrót do sprawności po całkowitej wymianie stawu kolanowego: randomizowane badanie kontrolowane placebo. Acta Ortop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. Wpływ okołooperacyjnej terapii przeciwzapalnej i immunomodulującej na operacyjne gojenie się ran. Farmakoterapia. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers S, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. stosowanie opioidów po operacji złamania koreluje z intensywnością bólu i satysfakcją z ulgi w bólu. Clin Orthop Relat Res. 2014 Sie; 472 (8): 2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. zadowolenie z uśmierzenia bólu po operacyjnym leczeniu złamania kostki. Kontuzja. 2012 Nov;43(11):1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. różnice w przepisywaniu narkotycznych leków przeciwbólowych po operacyjnym leczeniu złamań stawu biodrowego i skokowego w Stanach Zjednoczonych i Holandii. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centers for Disease Control and Prevention. Przedawkowanie opioidów: podstawy opioidów: zrozumienie epidemii. Zgony z przedawkowania narkotyków w Stanach Zjednoczonych nadal rosną w 2015 roku. 2016 Gru 16. Dostępny pod adresem https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html . [Dostęp 2018-02-20]
9. Hamowanie syntezy prostaglandyn jako mechanizm działania leków aspirynopodobnych. Nat New Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann e, Marton PF. Wpływ indometacyny na gojenie się złamań u szczurów. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, an YH. Czy istnieje hamujący wpływ inhibitorów COX-2 na gojenie kości? Pharmacol Res. 2004;50(2):151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. Biologia leczenia złamań. Kontuzja. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Środki farmakologiczne i zaburzenia gojenia złamań: jakie są dowody? Kontuzja. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ’ Connor JP. Funkcja cyklooksygenazy 2 jest niezbędna do gojenia złamań kości. J Bone Miner Res. 2002;17 (6): 963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. hamujący wpływ na tworzenie kości i zwapnienia wywierane przez lek przeciwzapalny ibuprofen. Eksperymentalne badanie na DOROSŁYM szczurze ze złamaniem. Scand J Reumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brown KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Wpływ swoistego hamowania COX-2 na gojenie się złamań kości udowej szczura. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Czasowy Wpływ selektywnego NLPZ COX – 2 na wzrost kości. J Biomed Mater Res A. 2005;72 (3): 279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. inhibitor cyklooksygenazy-2 opóźnia gojenie się złamań u szczurów. Acta Ortop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indukowane indometacyną opóźnione gojenie złamań. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. a metaanaliza ciężkich powikłań górnego odcinka przewodu pokarmowego niesteroidowych leków przeciwzapalnych. J Rheumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp a, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. Wpływ selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy 2 i naproksenu na krótkoterminowe ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego u osób w podeszłym wieku. Arch Intern Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. kwas arachidonowy, eikozanoidy i naprawa złamań. Uraz Ortopedyczny J. 2010 Sep;24(9):539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na tworzenie kości i gojenie tkanek miękkich. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12(3):139-43.
24. O ’ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell ja, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. a comparison of the effects of ibuprofen and rofekoxib on rabbit fibula osteotomy healing. Acta Ortop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Wpływ inhibitorów COX-2 i niesteroidowych leków przeciwzapalnych na model złamania u myszy. Kontuzja. 2006;37(9):827-37.
26. O ’ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, Lane JM. Wybór i opracowanie modeli przedklinicznych w badaniach nad leczeniem złamań. J Kość Stawowa Surg Am. 2008;90 (Suppl 1): 79-84.
27. Marquez-Lara a, Hutchinson ID, Nunez F Jr, Smith TL, Miller AN. Niesteroidowe leki przeciwzapalne i gojenie kości. Systematyczny przegląd jakości badań. JBJS Rev. 2016; 4 (3): e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini e, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. Narażenie na NLPZ i ryzyko nieunion: metaanaliza badań z zakresu kontroli przypadku i badań kohortowych. Calcif Tissue Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. profilaktyka indometacyny w kostnieniu heterotopowym po operacji złamania panewki zwiększa ryzyko nieunioności ściany tylnej. Uraz Ortopedyczny J. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Niesteroidowe leki przeciwzapalne w leczeniu złamań Collesa. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Wpływ ketorolaku trometaminy i indometacyny na pierwotne i wtórne gojenie kości. Eksperymentalne badanie na szczurach. Arch Orthop Trauma Surg. 1998;118(1-2): 50-2.
32. Sudmann E. Bang G. Indometacin-induced inhibition of haversian remodeling in rabbits. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1): 621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Selektywne i nieselektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz eksperymentalne leczenie złamań. Odwracalność efektów po krótkotrwałym leczeniu. J Kość Stawowa Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na leczenie złamań: badanie laboratoryjne na szczurach. Uraz Ortopedyczny. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang z, Cai Z. wysoka dawka ketorolaku wpływa na fuzję kręgosłupa u dorosłych: metaanaliza wpływu okołooperacyjnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych na fuzję kręgosłupa. Kręgosłup (Phila PA 1976). 2011; 36 (7):E461-8.
Nota wydawcy: więcej informacji na ten temat można znaleźć w „A Guide To Drug–Drug Interactions In Podiatry” w sierpniowym numerze Podiatry Today z 2011 roku.