Remielinizacja jest aktywowana i regulowana przez wiele czynników otaczających miejsca zmian, które kontrolują migrację i różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. Remielinizacja różni się od rozwojowej mieliny w strukturze utworzonej mieliny. Przyczyny tego są niejasne, ale prawidłowe działanie aksonu jest przywracane niezależnie od tego. Być może najbardziej interesujące są czynniki hamujące i promujące ten proces fizjologiczny. Jednym ze sposobów, w jaki można prześledzić ten proces, jest śledzenie różnych sekwencji aktywacji białek, które pokazały, jak szybko rozpoczyna się remielinizacja po urazie (w ciągu kilku dni).
charakterystyka aksonów remielinizowanychedit
najbardziej zauważalnym dowodem na to, że remielinizacja miała miejsce na aksonie, jest jego cienka osłona mielinowa stworzona przez oligodendrocyt, chociaż powód, dla którego nowa osłona mielinowa jest cieńsza, pozostaje niejasny. Można to określić ilościowo w stosunku g, czyli stosunku pomiędzy średnicą samego aksonu a zewnętrzną średnicą mielinizowanego włókna. Aksony remielinizowane mają zwykle wartości zbliżone do 1, co wskazuje na cieńszą osłonkę mielinową niż te mielinizowane naturalnie. Różnice w stosunku g są mniej widoczne na mniejszych aksonach.
osłonki mielinowe w OUN.
cieńsza mielina nie tylko przywraca ochronę aksonu przed degradacją, ale także przywraca szybszą prędkość przewodzenia. Prędkość przewodzenia nie jest jednak tak silna, jak naturalnie mielinizowane aksony, a węzły Ranviera są nachylone do szerszego, co skutkuje mniejszym pokryciem aksonu przez mielinę niż to, co jest naturalne.
OPC involvementEdit
Oligodendrocytowe komórki prekursorowe lub OPC są głównymi komórkami odpowiedzialnymi za remielinizację demielinizowanych aksonów. Istnieją dwie zmiany fizjologiczne, które muszą wystąpić w OPC, aby doszło do remielinizacji. Po wysłaniu sygnału, że konieczna jest remielinizacja, OPC najpierw migrują do uszkodzonego Axona. Proces ten może być sygnalizowany lub wzmocniony przez mikroglej lub astrocyty w uszkodzonym miejscu aksonu, które stymulują migracyjne ścieżki OPC stamtąd komórki muszą różnicować się od bycia prekursorami do bycia Pre-oligodendrocytami, następnie premielinizującymi oligodendrocytami i wreszcie dojrzałymi oligodendrocytami. Oligodendrocyty te mogą następnie owinąć uszkodzone aksony nowymi osłonkami mielinowymi. Ten proces różnicowania poprzez kilka faz ma wiele zaangażowanych i bezpośrednich ścieżek i czynników niezbędnych do zakończenia tego procesu. Łatwo jest całkowicie zatrzymać remielinizację z niepowodzeniem wielu ścieżek.
czynniki Rozmnażaniaedytuj
jedną z trudności w badaniu remielinizacji jest różnorodność czynników, które odgrywają rolę w różnicowaniu progenitorów oligodendrocytów. Podczas gdy niektóre czynniki promują, a inne hamują, nadal niektóre czynniki, o których wiadomo, że są zaangażowane, nie są jeszcze wystarczająco zrozumiałe,aby wiedzieć, czy promują, hamują, czy też oba te czynniki. Wiele czynników jest słabo poznanych i podlega znacznym zmianom w miarę prowadzenia badań.
cytokiny i chemokinesEdit
cytokiny pośredniczą w odpowiedziach zapalnych, które promują patogen i usuwanie zanieczyszczeń, dzięki czemu unika się dalszych uszkodzeń tkanek. Zbyt wiele może oznaczać śmierć komórki, ale brak propagacji cytokin w ogóle w remielinizacji powoduje brak usuwania zanieczyszczeń w uszkodzonym miejscu aksonu; wykazano, że to nagromadzenie resztek mieliny i oligodendrocytów hamuje różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. W szczególności cytokiny promują TNFR2 i ostatecznie TNF-alfa, który odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu OPC.
wykazano również, że chemokiny biorą udział w kierowaniu komórek odpornościowych do miejsc zmian aksonowych w celu ułatwienia zapalenia i usuwania zanieczyszczeń, a także prawdopodobnie w kierowaniu migracją OPC do miejsc zmian. Tak więc chemokiny są bezpośrednio zaangażowane zarówno w migrację, jak i różnicowanie OPC. Znane są specyficzne chemokiny zaangażowane w każdy z tych dwóch procesów: CXCL12 jest związany z migracją, a różnicowanie zwiększa się wraz ze wzrostem CXCR7 i zmniejszeniem CXCR4. W niektórych chorobach demielinizacyjnych wykazano zmniejszenie CXCL12, prawdopodobnie odgrywając rolę w niepowodzeniu demielinizacji. Nadal wiele należy zbadać w tej dziedzinie, ponieważ niektóre chemokiny, takie jak CXCR2, odgrywają rolę w zapaleniu i naprawie, ale w Nieznany sposób nad wieloma kontrowersjami.
zaproponowano udział LINGO1, receptora komórkowego w regulacji remielinizacji. Uważa się, że hamuje nie tylko regenerację aksonu, ale także reguluje dojrzewanie oligodendrocytów poprzez hamowanie różnicowania OPC. Badania na zwierzętach sugerują, że gdy LINGO1 jest hamowany, różnicowanie OPC i tym samym remielinizacja mogą być promowane w miejscach demielinizacji. Wiadomo również, że ekspresja genu LINGO1 aktywuje RhoA, który może również odgrywać rolę w hamowaniu. Gromadzenie się resztek mieliny może być odpowiedzialne za promowanie sygnalizacji LINGO1 i ogólne hamowanie.
szlak receptora Notch-1 jest kolejnym szlakiem, który hamuje różnicowanie OPC. Kiedy ligandy Jagged1 i Delta, produkowane przez aksony, neurony i astrocyty, są stymulowane i wiążą się z błoną, dojrzewanie oligodendrocytów jest hamowane. Szlak ten może również ułatwiać migrację pomimo hamowania różnicowania. W niektórych eksperymentach zmiana ścieżki tak, że różnicowanie jest zwiększone, spowodowała zmniejszenie proliferacji OPC. Mogą istnieć inne ligandy, które mają działanie promujące lub hamujące, gdy są przyłączone do receptora Notch-1.
wykazano, że szlak Wnt-β-Katelin hamuje również remielinizację, gdy jest on rozregulowany w organizmie. Wykazano, że choroby demielinizacyjne powodują tę dysregulację. Możliwe geny zaangażowane w ten szlak to TCF4 i OLIG2, które ulegają ekspresji w dużych ilościach w obszarach, gdzie remielinizacja nie powiodła się z powodu chorób demielinizacyjnych.
czynniki Transkrypcjiedit
ekspresja genów może być najważniejszym czynnikiem w zrozumieniu remielinizacji i może być kluczem do zrozumienia, jak leczyć choroby demielinizacyjne. Wykazano, że OLIG1 ma kluczowe znaczenie w rozwoju mielinizacji, a także może mieć znaczenie w remielinizacji. Wykazano również, że OLIG2 i TRF4 są ważne zwłaszcza w szlaku Wnt-β-kateniny, najprawdopodobniej w hamowaniu remielinizacji. NKX2 – 2 jest genem kodującym białko, które może zwiększać liczbę OPC w małych ilościach, prawdopodobnie pracując z OLIG2 w jakiś sposób w celu odróżnienia OPC od dojrzałych oligodendrocytów. Ponieważ więcej genów zaangażowanych w remielinizację zostanie znalezionych i usieciowanych więcej będzie rozumianych na temat promocji i hamowania.
receptor androgenowy (AR) i testosteroneEdit
w modelu mysim wykazano, że testosteron, działający przez AR, jest ważny w remielinizacji przez oligodendrocyty.Ci sami autorzy zauważają, że AR wyewoluował z powielonego genu przypadkowo z rozwojem mieliny u kręgowców szczękowych.
inne czynniki
wiadomo, że wraz ze wzrostem wieku następuje spadek wydajności (zarówno szybkości, jak i wielkości) remielinizacji w aksonach demielinizowanych. Jest to prawdopodobnie związane z dół regulacji niektórych genów ekspresji ze zwiększonym wiekiem. Badanie to jest szczególnie ważne u osób starszych, których mielina i aksony są bardziej podatne na degenerację w OUN.
semaforyny klasy 3 (SEMA3s), pierwotnie zidentyfikowane jako cząsteczki naprowadzające Akson, odgrywają rolę w remielinizacji. Na przykład Sema3 modulują rekrutację komórek prekursorowych oligodendrocytów i ich różnicowanie w oligodendrocyty. Ponadto wiadomo, że SEMA3a odpycha komórki Schwanna.
czynniki wzrostu są aktywnymi polipeptydami, które kontrolują różnicowanie i wzrost biologiczny w komórkach reagujących. Wykazano, że odgrywają znaczącą rolę. Ze względu na szeroką gamę tych czynników trudno jest dokładnie studiować, ale zrozumienie może być duże w leczeniu chorób demielinizacyjnych. Niektóre z badanych czynników to EGF (o którym wiadomo, że wzmacnia mielinizację), IGF-1, PDGF i FGF
receptory Toll-podobne biorą również udział w remielinizacji, najprawdopodobniej hamując remielinizację i różnicowanie OPC. Istnieje wiele rodzajów tych receptorów, ale większość z nich ma tendencję do wzrostu, zwłaszcza w przewlekłych stadiach chorób demielinizacyjnych, co sugeruje, że mogą być zaangażowane w niepowodzenie remielinizacji.
mikroRNA nie jest dobrze poznana, ale może odgrywać niewielką lub główną rolę w remielinizacji. MikroRNA może odgrywać rolę w redukcji CD47, co sprzyja fagocytozie mieliny. Wykazano, że niektóre mikroRNA promują różnicowanie OPC poprzez ich zaangażowanie i utrzymanie genów, które utrzymują OPC niezróżnicowane.