heterogeniczne odpowiedzi na tę samą terapię u poszczególnych pacjentów są powszechne zarówno w badaniach biomedycznych, jak i opiece nad pacjentem. Pomimo tego, że wielu uważa je za szczyt hierarchii medycyny opartej na dowodach, równoległe randomizowane badania kliniczne zapewniają ograniczoną pomoc w tym rutynowym rozterce. W związku z tym, klinicystów po wytycznych leczenia opartych na dowodach są często pozostawione do własnych urządzeń do zwalczania heterogeniczności zarówno w skuteczności leczenia i skutki uboczne. Lekarze muszą jak najlepiej określić prawdopodobną odpowiedź pacjenta na podstawie średniej odpowiedzi uczestników badań klinicznych. Ta ekstrapolacja jest mało spersonalizowana, precyzyjna lub oparta na danych .
Medycyna precyzyjna w swej istocie poszukuje rozwiązań dla takich wyzwań. Spersonalizowane projekty prób, znane również jako próby N-of-1, zostały opracowane w celu rozwiązania tego podstawowego problemu, ale nie są jeszcze częścią arsenału medycyny precyzyjnej. Obecnie wzory te są rzadko stosowane w praktyce klinicznej, w dowodach-genezie lub w tworzeniu wytycznych. W tym komentarzu przedstawiamy uzasadnienie dla szerszego stosowania tych metod w zarządzaniu przewlekle chorymi i chorymi behawioralnie chorymi pacjentami; przedstawiamy uwagi na temat tego, dlaczego takie podejście zostało przyjęte, ale teraz jest właściwe; i zaproponuj mapę drogową priorytetów działania, aby osiągnąć wizję precision medicine w celu zidentyfikowania najlepszych metod leczenia dla każdego pacjenta.
co to są próby N-of-1?
badania N-of-1 należą do rodziny jednoosobowych badań klinicznych, których celem jest określenie odpowiedzi pacjenta na różne schematy leczenia (w tym dawkowanie). Najczęstsza forma prób N-of-1 wykorzystuje konstrukcję wielokrotnego crossovera; wielokrotne narażenie na odwracalne leczenie podaje się w losowej kolejności, a odpowiedź pacjenta na każde leczenie można porównać z każdą inną odpowiedzią pacjenta. Innymi słowy, okresy ekspozycji na leczenie są randomizowane, a nie pacjenci . Podobnie jak w przypadku równoległych badań grupowych, badania te mogą być zamaskowane lub zaślepione,mają losowy przydział interwencji, mają wiele aktywnych komparatorów i obejmują placebo lub zwykły lek porównawczy. Prowadzenie badań N-of-1 obejmuje również rygorystyczną ocenę wyników leczenia i negatywnych skutków, hipotezy a priori i analizy statystyczne. Umożliwia to pacjentom i ich lekarzom określenie względnych korzyści i szkód wynikających z możliwych terapii, które mają dla nich znaczenie . Podejście to różni się od typowego podejścia przyjętego przez klinicystów w celu określenia optymalnego leczenia dla swoich pacjentów. W przeciwieństwie do schemowanej i obiektywnej metody badań N-of-1, ” próby terapii „są zwykle nieformalne, stosują pojedyncze leczenie na raz, nieformalnie oceniają odpowiedź i określają, które leczenie jest”skuteczne”.
badania N-of-1 są wskazane tylko wtedy, gdy spełnione są pewne warunki (Tabela 1). Ze względu na konstrukcję wielokrotnego crossover, badania N-of-1 zazwyczaj nie mogą być stosowane w ostrych warunkach lub szybko postępujących chorobach. Zamiast tego badania N-of-1 mają największe zastosowanie do chorób przewlekłych, które mają mierzalne markery skuteczności leczenia lub niekorzystnych skutków, np., objawy lub biomarkery . Leczenie oceniane w badaniach N-of-1 powinno w idealnym przypadku charakteryzować się szybkim początkiem działania, a także krótkim okresem wymywania, aby zapewnić nieliczne efekty przeniesienia podczas testowania nowego leczenia .
badania te przynoszą największą wartość opiece skoncentrowanej na pacjencie, gdy istnieje znaczna niepewność co do porównawczej skuteczności i niekorzystnych skutków w wielu opcjach leczenia dla indywidualnego pacjenta . Chociaż jednym ze źródeł niepewności jest niejednorodność efektów leczenia, niepewność może również wynikać z braku odpowiednich badań klinicznych w grupach równoległych, sprzecznych dowodów lub ograniczonej uogólnialności dla danego pacjenta. Ponadto badania N-of-1 mogą być przydatne, gdy nowa terapia wykazuje marginalne korzyści w stosunku do istniejących metod leczenia, ale z prawdopodobnymi kompromisami w oparciu o koszty lub różne skutki uboczne.
spersonalizowane badania doprowadziły do poinformowanych zmian w leczeniu, przerwania leczenia lub potwierdzenia skuteczności pierwotnego leczenia . Na przykład, w jednym badaniu z 71 badań N-of-1 u pacjentów z przewlekłym bólem, 46 pacjentów (65 procent) zdecydowało się zmienić swoje leki przeciwbólowe na podstawie wyników . W ciągu ostatnich 30 lat w opublikowanych badaniach N-of-1 wzięło udział ponad 2000 pacjentów, a mniej niż 10 procent uczestników wybrało leczenie niezgodne z wynikami.
pomimo wczesnej obietnicy, wysiłki na rzecz wdrożenia testów N-of-1 zawiodły. Do tej pory spersonalizowane badania były w dużej mierze prowadzone w środowiskach akademickich lub w ramach finansowanych z dotacji badań klinicznych. Inne niż izolowane kieszenie aktywności, badania te są prowadzone rzadko i są dalekie od standardowej praktyki w medycynie klinicznej. Na przykład metoda ta nie została szeroko uwzględniona w programie nauczania medycyny opartej na dowodach i pozostaje nieznana wielu osobom. Innym powodem, dla którego badania N-of-1 nie zostały szeroko przyjęte, może być niewystarczająca atrakcyjność dla pacjentów lub klinicystów, aby uzasadnić koszty i wysiłek potrzebny do ich zaprojektowania i wdrożenia. Co więcej, metodologia i przypadki użycia badań N-of-1 są często źle rozumiane lub wdrażane nieprawidłowo. Czynniki te podważają impuls do szerszego włączenia takiego podejścia do standardowej opieki klinicznej w celu poprawy jakości, wyników i świadczenia opieki skoncentrowanej na pacjencie.
odnowienie tempa w erze medycyny precyzyjnej
w ciągu ostatniej dekady ruch w kierunku medycyny precyzyjnej i opieki zdrowotnej skoncentrowanej na pacjencie odnowił entuzjazm dla badań N-of-1. Postęp w zakresie elektronicznej dokumentacji medycznej i mobilnej technologii medycznej dodatkowo wzmacnia podstawy technologiczne do osadzania bardziej rygorystycznych podejść do oceny wyników leczenia i optymalizacji planów leczenia dla każdego pacjenta . Eksperci coraz częściej sugerują, że precyzyjną opiekę zdrowotną można osiągnąć na dużą skalę, wykorzystując technologię informacyjną, tworząc zdefiniowane profile pacjentów i stosując strategie „masowego dostosowywania”. Takie strategie są szeroko stosowane w sektorach biznesowych, aby lepiej łączyć produkty z konkretnymi potrzebami klientów. Oferowanie opcji wdrażania spersonalizowanych badań w punktach opieki przy minimalnym dodatkowym wysiłku pozwoliłoby pacjentom i lekarzom na szybsze projektowanie i wdrażanie własnych badań. Z punktu widzenia systemu opieki zdrowotnej, zapewnienie bardziej dostosowanej, precyzyjnej opieki skoncentrowanej na pacjencie oferuje potencjał jednoczesnej poprawy jakości opieki, zmniejszenia nieefektywności i promowania ciągłego uczenia się w kierunku opieki o wysokiej wartości.
priorytety działań w celu rozszerzenia roli spersonalizowanych badań
aby rozszerzyć rolę spersonalizowanych badań i lepiej osadzić je w naszych narzędziach evidence-genesis, proponujemy cztery priorytety działań w tej dziedzinie (patrz Tabela 2).
po pierwsze, systematycznie Definiuj obszary kliniczne o dużym wpływie i wysokim zapotrzebowaniu na spersonalizowane badania. Chociaż na podstawie wcześniejszych doświadczeń zasugerowano kilka obszarów,nie przeprowadzono systematycznego skanowania w celu zidentyfikowania wyczerpującej listy przypadków klinicznych. Obszary kliniczne, które mogą odnieść największe korzyści z badań N-of-1, prawdopodobnie obejmują zarządzanie zaburzeniami lub objawami o dużym obciążeniu, wysokim rozpowszechnieniu, wysokimi kosztami, takimi jak przewlekły ból, cukrzyca, zapalenie stawów, depresja, otyłość, palenie tytoniu, demencja, łagodna niedoczynność tarczycy, nadciśnienie tętnicze, stosowanie leków generycznych w porównaniu z nazwą handlową, astma, hiperlipidemia i bezsenność.
po drugie, zbuduj spersonalizowane platformy i zasoby do implementacji próbnej. Obecnie istnieje niewiele zasobów i narzędzi programowych przeznaczonych do prowadzenia, zarządzania i analizowania spersonalizowanych prób. Dla klinicystów zainteresowanych włączeniem badań N-of-1 do swojej praktyki klinicznej należy opracować spersonalizowaną platformę próbną, która pozwala użytkownikom dostosowywać projekty badań do danego przypadku użycia. Wspólna usługa, która dostarcza niestandardowe prototypy próbne, korzysta z dedykowanej apteki i ułatwia zbieranie danych i analizy, może najlepiej zmniejszyć bariery logistyczne i kosztowe dla powszechnego wdrożenia. Z biegiem czasu taka infrastruktura może sprzyjać rozwojowi udanych usług pomocniczych i mobilnych aplikacji zdrowotnych, które ułatwiają zarówno testy N-of-1, jak i zmniejszają bariery techniczne i koszty wdrożenia.
Po Trzecie, tworzenie współpracy z wieloma zainteresowanymi stronami w celu informowania o najlepszych praktykach i politykach. Chociaż spersonalizowane metody badań są nieco Dojrzałe z badawczego punktu widzenia, integracja z praktyką kliniczną wymaga znacznych dalszych prac. Lepsze zrozumienie okoliczności, w których pacjenci byliby zainteresowani spersonalizowanymi badaniami, przyczyni się również do lepszego zrozumienia obszarów o dużym wpływie . Kwestie takie jak najlepsze praktyki w zakresie zgody, ochrony prywatności i przenoszenia danych pozostają nierozwiązane. Ponadto organizacje świadczące usługi opieki zdrowotnej będą również zainteresowane kwestiami kosztów, odpowiedzialności, raportowania jakości i mechanizmów zwrotu kosztów. Polityka i otoczenie biznesowe pozostają szeroko otwarte. Nawet dla tych, którzy chcą przyspieszyć przyjęcie spersonalizowanych badań w celu poprawy opieki, strategiczny sojusz, który umożliwia zróżnicowany wkład zainteresowanych stron—zwłaszcza pacjentów—jest niezbędny, aby położyć podwaliny.
Po czwarte, musimy zbudować otwarty, przejrzysty, głęboki bank danych fenotypu, w którym można zdeponować dane z badań N-of-1. Łączenie badań N-of-1 pod względem ilościowym może dostarczyć intrygujących porównawczych spostrzeżeń dotyczących skuteczności w podejściu, które jest bardziej wydajne niż konwencjonalne międzygrupowe randomizowane kontrolowane badania. Naukowcy mogli empirycznie uzyskać fenotypy na podstawie danych z badań N-of-1 i lepiej zrozumieć wyjątkowość osób reagujących na terapię w porównaniu do osób nie reagujących. W tej bazie danych można również wydobyć poza celowe odpowiedzi terapeutyczne, ponieważ dostępna byłaby wyjątkowa reakcja jednego pacjenta na kilka okresów ekspozycji na terapię.
podsumowanie
koncentrując się na określeniu właściwej terapii, która optymalizuje wyniki i wartości istotne dla każdego pacjenta, spersonalizowane badania mogą pomóc pacjentom i lekarzom w podejmowaniu decyzji, które są oparte na rzetelnych, opartych na dowodach informacjach mających szczególne znaczenie dla pojedynczego, konkretnego pacjenta-tego, który znajduje się obecnie przed klinicystą. W dobie ogromnego postępu technologicznego niezwykle ważne jest, aby pobudzić naszą inwestycję w zapewnienie właściwej opieki, we właściwym czasie, odpowiedniemu pacjentowi. Pomimo rosnącego zainteresowania wykorzystaniem testów N-of-1 do kierowania zarządzaniem opieką, potrzeba więcej pracy, aby zaangażować interesariuszy w całym ekosystemie opieki zdrowotnej w celu informowania o przypadkach użycia i propozycji wartości dla spersonalizowanych badań. Włączenie pacjentów, świadczeniodawców podstawowej opieki zdrowotnej, ubezpieczycieli, agencji rządowych i przemysłu musi mieć miejsce przy projektowaniu, ocenie i włączaniu spersonalizowanych badań do usług opieki klinicznej, do naszej bazy dowodowej i do ruchu medycyny precyzyjnej.
Dołącz do rozmowy!
Nowość od @ theNAMedicine: Rozszerzanie roli badań N-of-1 w erze medycyny precyzyjnej: priorytety i względy praktyczne: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet this! Badania N-of-1 są dalekie od standardowej praktyki w medycynie – ale szersze wdrożenie tych zindywidualizowanych badań może przenieść opiekę w kierunku precyzyjnego zdrowia: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet this! Wysokie obciążenia, wysoka częstość występowania i wysokie koszty zaburzeń mogą Najbardziej skorzystać z wyników badań N-of-1, co prowadzi do bardziej skutecznej i wydajnej opieki: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet this! Badania N-of-1 mogą dostarczyć danych, które pozwalają lekarzom tworzyć indywidualne plany leczenia dla najważniejszego pacjenta: tego przed nimi: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet this! Wdrożenie badań N-of-1 w celu zapewnienia wglądu w potrzeby konkretnych pacjentów może przyczynić się do medycyny precyzyjnej, ale wymaga zaangażowania interdyscyplinarnych interesariuszy: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Pobierz poniższą grafikę i udostępnij ją w mediach społecznościowych!
- Schork, N. J. 2015. Medycyna spersonalizowana: Czas na jednoosobowe próby. Nature 520: 609-611. Dostępne pod adresem: https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (Dostęp 2 września 2020).
- Kravitz R., and N. Duan, eds., and the DEcIDE Methods Center N-of-1 Guidance Panel (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim, and S. Vohra). 2014. Projektowanie i implementacja testów N-of-1: Podręcznik użytkownika. Publikacja AHRQ nr 13 (14) – EHC122-EF. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. Dostępny pod adresem: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 [Dostęp 2 września 2020].
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom, and J. Keller. 1988. Poradnik klinicysty do prowadzenia badań randomizowanych u poszczególnych pacjentów. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l ’ Association medicale canadienne 139: 497-503. Dostępny pod adresem: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/(dostęp: Wrzesień 2, 2020)
- Mirza, R., S. Punja, S. Vohra, and G. Guyatt. 2017. Historia i rozwój badań N-of-1. Journal of the Royal Society of Medicine 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- 2005. Czy zindywidualizowane testy skuteczności leków (badania N-of-1) zmieniają decyzje kliniczne o tym, które leki stosować w chorobie zwyrodnieniowej stawów i przewlekłym bólu? American Journal of Therapeutics 12: 92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Toward precision medicine: Building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease. Washington, DC: National Academies Press. Dostępne pod adresem: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (Dostęp 2 września 2020).