em 2012, Brenda Berchtold estava ficando sem opções de tratamento do câncer de mama quando seu oncologista em Baltimore sugeriu uma outra possibilidade: imunoterapia. A Dra. Leisha Emens estava a conduzir um ensaio clínico para Tecentriq (atezolizumab), e Berchtold receberia infusões uma vez a cada três semanas durante quase um ano.
a mãe de dois filhos de 55 anos tinha recebido um diagnóstico de cancro na mama direita em 1986, depois de ter sentido um nódulo de tamanho de ervilha durante um auto-exame. Os resultados de uma biópsia mostraram que o câncer era negativo para o receptor de estrogênio, negativo para o receptor de progesterona e negativo para o HER2, o que significava que ela tinha uma forma agressiva de doença conhecida como câncer de mama triplo-negativo. Ela foi submetida a uma lumpectomia seguida de radiação e desfrutou de sete anos de remissão. Mas depois o cancro voltou.
o cancro da mama triplo-negativo não responde a terapias hormonais ou medicamentos que visam a proteína HER2, e Berchtold suportou múltiplas rondas de quimioterapia ao longo dos anos apenas para ver o cancro eventualmente voltar na mama direita. Em 2009, ela passou por uma mastectomia bilateral, mas um ano depois, exames mostraram evidências de câncer em seus gânglios linfáticos e esterno. Emens, que agora é co-líder do programa de Imunologia e imunoterapia do UPMC Hillman Cancer Center em Pittsburgh, Pensilvânia, sugeriu que Berchtold se inscrevesse em um teste de vacina, mas seu câncer progrediu enquanto ela estava no teste. Foi quando o Emens sugeriu o julgamento do Tecentriq.Finalmente, em 2013, Berchtold recebeu boas notícias após 12 semanas de tratamento. Os resultados de uma TAC revelaram uma redução significativa no tamanho dos tumores. Ela também ficou aliviada que os efeitos colaterais que ela experimentou a partir da imunoterapia, tais como fraqueza muscular, fadiga e inchaço facial, foram muito mais toleráveis do que o que ela tinha experimentado durante a quimioterapia. Os sintomas foram o resultado de um efeito secundário comum conhecido como hipotiroidismo e pode ser tratado com medicação. Em 2016, os exames não mostraram nenhuma evidência de doença em seu corpo.”Foi como acertar na loteria”, diz Berchtold. “Durante anos senti-me cansado e doente porque estava dentro e fora da quimioterapia, mas agora sei como é sentir-me normal. Tenho energia outra vez.”
Berchtold foi parte de um ensaio clínico de Fase 1 que levou a mais ensaios clínicos para Tecentriq, um inibidor programado do ponto de controle de morte-ligando 1 (PD-L1) que evita que as células cancerosas se escondam do sistema imunológico. Embora ela tenha tomado a medicação como um único agente, estudos posteriores mostraram que a droga é mais eficaz em combinação com a quimioterapia. Em Março, o medicamento tornou-se a primeira imunoterapia aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em associação com o Abraxane (nab-paclitaxel), um tipo de quimioterapia, para doentes com cancro da mama triplo-negativo que não pode ser removido cirurgicamente e é localmente avançado ou metastático. A outra exigência para receber a droga é que as células imunes no tumor deve testar positivo para a proteína PD-L1.
a aprovação foi baseada nos resultados do ensaio de Fase 3 de Impassão 130, que incluiu 902 doentes com cancro da mama metastático triplo-negativo que receberam quimioterapia quer com Tecentriq quer com um placebo. O estudo demonstrou que, em doentes com PD-L1 positivo, a mediana da sobrevivência global para o grupo de imunoterapia foi de 25 meses em comparação com 18 meses para o grupo placebo.
“nós não tivemos muito boas estratégias de tratamento para o câncer de mama triplo-negativo, e ver mais de nove meses de melhoria na sobrevivência geral para uma população que normalmente é dado 12 a 18 meses de vida é realmente atraente”, diz a Dra. Heather McArthur, diretora médica de oncologia da mama no Centro Médico Cedars-Sinai em Los Angeles. “Há um entusiasmo incrível na comunidade médica sobre estratégias de imunoterapia.”
novos métodos de descamação do câncer
embora a aprovação esteja sendo celebrada pela comunidade de câncer de mama, imunoterapias estavam disponíveis anos antes para pacientes com melanoma e câncer de pulmão, rim ou bexiga. “Isso é porque esses cancros são mais propensos a ter proteínas altamente mutantes que poderiam ser reconhecidas como estranhas pelo sistema imunológico”, diz Emens. “É menos provável que o cancro da mama tenha muitas mutações.”Os cancros que têm mais mutações são tipicamente induzidos pela exposição a fatores ambientais como a luz solar ou o fumo. O câncer de mama não tem uma exposição carcinogênica tão clara, diz Emens.
o cancro da mama triplo-negativo, que representa cerca de 15% a 20% de todos os cancros da mama, tem sido tradicionalmente tratado com quimioterapia, o que pode causar efeitos secundários, incluindo perda de cabelo, náuseas, fadiga, neuropatia periférica e contagens sanguíneas baixas. O cancro da mama triplo-negativo foi a primeira forma da doença visada para ensaios de imunoterapia, porque estes tumores têm níveis mais elevados de células T conhecidas como linfócitos infiltrados por tumor que podem ser activados por fármacos inibidores do ponto de controlo. Nos primeiros estudos, quando a imunoterapia foi utilizada como um único agente, a taxa de resposta foi de cerca de 10%, mas depois os investigadores começaram a combinar Tecentriq com quimioterapia e as taxas de resposta melhoraram.
” the IMpassion data showed that immunoterapia has a role in breast cancer, ” says Dr. Jennifer Litton, a breast medical oncologist at the University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston. “Agora os pesquisadores estão explorando os benefícios potenciais de combinar imunoterapia com outros tratamentos como radiação, diferentes quimioterapias, vacinas e outras imunoterapias.”
McArthur tem estudado a combinação do inibidor de checkpoint Keytruda (pembrolizumab) com radiação em doentes com doença tripla-negativa metastática. “Neste processo, o tumor está sendo quebrado pela radiação em fragmentos de tumor, e isso desencadeia uma resposta enquanto o sistema imunológico tenta limpar os detritos”, diz McArthur. Dos 17 pacientes em seu estudo recente, 33% experimentaram uma resposta parcial, e uma mulher teve uma resposta tão excepcional que ela não tem evidência de doença. Ela terminou o tratamento há mais de um ano e não precisa de terapia de manutenção. Os resultados encorajadores do estudo metastático motivaram McArthur e seus colegas a explorar se a radiação com imunoterapia poderia beneficiar os pacientes que recebem a combinação nos estágios iniciais da doença.Os investigadores também estudaram as vantagens potenciais da combinação de Keytruda com quimioterapia em mulheres com cancro da mama em fase inicial. Num estudo de Fase 2, mulheres com cancro da mama triplo-negativo ou positivo para receptor hormonal/HER2-negativo localmente avançado receberam quimioterapia em monoterapia ou com Keytruda antes da cirurgia.
“descobrimos que a adição da imunoterapia à quimioterapia triplicou a probabilidade de uma resposta completa”, diz a Dra. Rita Nanda, Professora Associada de Medicina e diretora de Oncologia Médica da mama na Universidade de Medicina de Chicago. “Isso significava que não havia câncer no momento da cirurgia.”Os resultados levaram a um estudo de Fase 3 em andamento, e se este estudo confirma os resultados anteriores, isso pode se tornar um novo padrão de cuidados para o câncer de mama em estágio inicial, diz Nanda.
embora os efeitos secundários das imunoterapias são geralmente menos debilitantes do que os das quimioterapias, alguns pacientes podem experimentar toxicidades graves por causa destes novos medicamentos, adverte a Dra. Elizabeth Mittendorf, diretora do Programa de Imunoconcologia da mama no Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center em Boston. Diarreia ou dor abdominal pode ser um sinal de colite, e agravamento da tosse, falta de ar ou dor no peito podem ser sintomas de pneumonite. Problemas de glândula hormonal e hepatite também são possíveis efeitos secundários. Estes doentes podem necessitar de interromper temporariamente a imunoterapia até que os seus problemas estejam resolvidos, ou podem necessitar de tratamento com esteróides. “O pessoal de saúde que atende os telefones para esses pacientes precisa ter um limite diferente do que para os sintomas resultantes da quimioterapia”, diz Mittendorf.As vacinas contra o cancro da mama também mereceram atenção como outra estratégia para estimular uma resposta imunitária. As células cancerosas muitas vezes têm moléculas conhecidas como antigénios em suas superfícies, e as vacinas ajudam as células T a “lembrar” essas proteínas quando é hora de lançar um ataque para prevenir a recorrência. “Por si só, as vacinas de células T que o nosso grupo tem estudado não são suficientes para estimular uma resposta imunitária que pode eliminar um tumor, mas nós apresentamos alguns dados sugerindo que as vacinas podem funcionar bem com trastuzumab”, diz Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) é um anticorpo monoclonal que atinge a proteína HER2 no cancro da mama.
embora Tecentriq tenha sido aprovado como terapêutica inicial em associação com quimioterapia para o tratamento do cancro da mama metastático PD-L1 positivo, os investigadores estão também a investigar novas abordagens sobre o momento da imunoterapia durante o tratamento. A Dra. Antoinette Tan, chefe de Oncologia Médica da Levine Cancer Institute na Atrium Health na Carolina do Norte, estava interessada em Explorar os potenciais benefícios da administração de quimio – terapia sozinha antes de iniciar a combinação de quimio – terapia e imunoterapia. Ela está liderando um ensaio clínico para pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo, e um grupo está recebendo quimioterapia sozinho por dois ciclos antes de incluir Keytruda. O segundo grupo está a fazer ambos os tratamentos à partida.
os participantes também estão fornecendo amostras de biópsia antes e depois do tratamento para que os pesquisadores possam testar para biomarcadores como PD-L1 e linfócitos infiltrados por tumor. “Usando as amostras de tecido tumoral, esperamos identificar quais biomarcadores podem ser usados para prever quem responderá melhor às diferentes sequências de tratamento”, diz Tan.
Janet Frazier, 63 anos, juntou-se recentemente a este ensaio clínico após múltiplas rondas de diferentes quimioterapias não terem conseguido parar uma progressão recente da doença. Frazier, que recebeu um diagnóstico triplo negativo de câncer de mama em 2009, tinha desfrutado de seis anos de remissão após quimioterapia, cirurgia e radiação, mas então ela descobriu um galo na parte de trás de sua cabeça e outro em seu abdômen.
“foi-me dito que se o câncer triplo-negativo responde ao tratamento e não volta por cinco anos, então as chances de recorrência diminuem”, diz Frazier.
ela foi ao médico de família e um cirurgião geral, e ambos acreditavam que ela tinha um quisto na parte de trás de sua cabeça e um lipoma gorduroso — um tumor benigno — em seu abdômen. Mas o dermatologista de Frazier pediu-lhe para fazer biopsia aos nódulos devido à sua história de cancro. Em 2016, Frazier soube que os nódulos deram positivo para câncer de mama triplo-negativo, e exames revelaram que o câncer havia se espalhado para seus pulmões, cérebro, abdômen e linfonodos.”Eu nunca tinha sonhado que meu câncer voltaria como lombo de pele”, diz Frazier, que vive em Davidson, Carolina do Norte. “Foram notícias devastadoras.”
Tan considerou o estudo Keytruda, mas Frazier não foi elegível devido aos tumores em seu cérebro. Após dois anos de quimioterapia, múltiplos tratamentos de radiação para tumores cerebrais individuais e, finalmente, radiação cerebral total, ela foi capaz de participar. Frazier começou a receber o medicamento de quimioterapia Taxol (paclitaxel) durante seis semanas e adicionou Keytruda em dezembro de 2018. Após seis semanas de imunoterapia, ela ouviu boas notícias pela primeira vez em 18 meses: os tumores estavam estabilizando ou encolhendo. Essa tendência tem continuado.Em 2009, a oração de Frazier foi para viver o suficiente para ver seu filho, um finalista do ensino médio, se formar. Desde então, ela teve a oportunidade de assistir à formatura da Academia Naval dos EUA e ao casamento da filha. “Estou tão feliz por estar no caminho certo”, diz Frazier. “Tenho esperança.”
embora histórias como a dela encorajem a exploração adicional de imunoterapias, pesquisadores reconhecem que muitas perguntas sem resposta permanecem, e muitos pacientes não respondem à imunoterapia atualmente aprovada. No estudo de Impassão, a maioria dos 900 mais originais envolvidos ainda não atingiram 25 meses de acompanhamento, diz Mittendorf, e deve continuar a ser seguido para resultados clínicos.
“precisamos de uma melhor compreensão de quem está e não está a responder à imunoterapia, que irá desenvolver toxicidades, como tratar os doentes uma vez que progridam na imunoterapia, e como fazer outros subtipos de cancro susceptíveis à imunoterapia”, diz ela. “Mas a recente aprovação da FDA revigorou o entusiasmo no campo em continuar investigando essas estratégias de tratamento.”