o significado clínico de FGF-23 em doentes com DRC

Abstract

FGF23 é uma hormona derivada do osso que desempenha um papel importante na regulação do fosfato e do metabolismo da vitamina D 1,25-di-hidroxi. O FGF23 actua principalmente no rim para induzir a excreção urinária de fosfato e suprimir a síntese de 1,25-dihidroxivitamina D na presença do receptor 1 (FGFR1) e do seu coreceptor Klotho. Em doentes com doença renal crónica (DRC), os níveis de FGF23 circulantes são progressivamente aumentados para compensar a retenção persistente de fosfato, o que resulta numa produção renal reduzida de 1, 25-dihidroxivitamina D e conduz à hipersecreção de hormona paratiroideia. Além disso, FGF23 está associado com disfunção vascular, aterosclerose e hipertrofia ventricular esquerda. Este artigo resume o papel do FGF23 na patogênese das doenças minerais, ósseas e cadiovasculares na DRC.

1. Introdução Os doentes com doença renal crónica (DRC) apresentam um risco aumentado de acontecimentos cardiovasculares em comparação com os indivíduos com função renal normal . Para além dos factores de risco cardiovasculares tradicionais, as perturbações no metabolismo do fosfato de cálcio são consideradas factores que contribuem fortemente para uma maior mortalidade cardiovascular em doentes com DRC . De facto, o fosfato sérico elevado, o calcitriol baixo e os níveis elevados de PTH representam a tríade clássica que conduz a hiperparatiroidismo secundário, estando cada factor independentemente associado a acontecimentos cardiovasculares e mortalidade em doentes com DRC .

recentemente, a hormona fosfatúrica, o factor de crescimento dos fibroblastos (FGF-23), é excessivamente envolvida no esquema patofisiológico tradicional do hiperparatiroidismo secundário.

2. Foi definida a estrutura de FGF-23

sete subfamílias conhecidas de FGFs humanos . A subfamília FGF-19 é composta por três proteínas-FGF-19, FGF-21 e FGF-23—que exercem diversas funções fisiológicas. O FGF-23 é um regulador central da homeostase de fosfato e dos níveis sanguíneos de calcitriol; o FGF-19 inibe a expressão do colesterol enzimático 7-a-hidroxilase (CYP7A1), que é o primeiro passo limitador da taxa na síntese do ácido biliar ; o FGF-21 estimula a captação de glucose independente da insulina nos adipócitos e reduz os triglicéridos . Curiosamente, FGF-19, FGF-21 e FGF-23 contêm uma ligação dissulfeto que está ausente na maioria das outras subfamílias. Isto pode explicar por que FGF-23 pode ser distribuído na corrente sanguínea para mediar suas funções.

FGF-23 é uma proteína de 251 aminoácidos (MW 26 kDa) sintetizada e secretada por células ósseas, principalmente osteoblastos . É composto por um peptídeo de sinal amino-terminal (resíduos 1-24), seguido por uma “sequência semelhante a FGF” (resíduos 25-180) e uma sequência estendida carboxil-terminal (resíduos 181-251) que é única em comparação com outros membros da família FGF . A semi-vida de FGF-23 intacto na circulação de indivíduos saudáveis foi estimada em 58 minutos . O FGF-23 exerce os seus efeitos biológicos através da activação dos receptores FGF (FGF-R); esta activação é dependente do Klotho, uma vez que o complexo Klotho/FGF-R Se liga ao FGF-23 com maior afinidade do que o FGF-R ou o Klotho isoladamente . Klotho é uma b-glucuronidase transmembranar de 130 kDa capaz de hidrolisar esteroides B-glucorônidos. Foi nomeado em homenagem a Klotho, um dos moirae (o destino) na mitologia grega, que rodeou o fio da vida de sua distaff em seu fuso; na verdade, ratos deficientes em Klotho manifestam uma síndrome semelhante ao envelhecimento humano acelerado e aterosclerose extensa. Uma vez que o FGF-23/mice apresenta fenótipos semelhantes ao Klotho/mice, foi postulada uma via de sinalização comum . A expressão do gene Klotho foi detectada nas células do túbulo renal, paratiroide e plexo coróide. Importante, a expressão renal Klotho está em grande parte confinada aos túbulos distais, que também é o local para a ligação inicial FGF-23 e sinalização . No entanto, a reabsorção do fosfato renal ocorre principalmente nos túbulos proximais, e actualmente desconhece-se como a sinalização FGF-23 no túbulo distal se traduz numa diminuição da reabsorção de fosfato nos túbulos proximais.

3. As funções fisiológicas de FGF-23

a excreção de fosfato Renal é fisiologicamente regulada principalmente pelas células tubulares proximais, que expressam os transportadores de co-transportadores Na/Pi Tipo II e na/Pi IIc na sua membrana apical .

FGF-23 reduz a acção de ambos os tetransportadores; além disso, pode inibir a absorção de fosfato gastrintestinal reduzindo a actividade de co-transporte intestinal Na/Piib de uma forma dependente da vitamina D.

os principais estímulos fisiológicos para o aumento da expressão FGF-23, tanto in vitro como In vivo, são 1,25(OH)2D3 e a elevada ingestão alimentar de fosfato . A hiperfosfatemia persistente é um factor de desencadeamento eficaz para a FGF-23, enquanto que as alterações rápidas nas concentrações séricas de fosfato podem não induzir um incremento agudo nos níveis séricos de FGF-23 . Por conseguinte, é possível que o FGF-23 responda ao balanço líquido de fosfatos em vez do nível sérico de fosfato, mas os dados experimentais que sustentam esta hipótese são escassos.

4. FGF-23, PTH e Calcitriol

FGF-23, PTH e calcitriol podem influenciar uns aos outros de maneira oposta. FGF-R e Klotho são expressos em glândulas paratiróides; FGF-23 pode diminuir a transcrição PTH de mRNA . A actividade FGF-23 não depende da PTH, uma vez que os efeitos fosfatúricos da FGF-23 são mantidos em animais após a paratiroidectomia . Inversamente, a PTH pode estimular a secreção de FGF-23 por osteoblast, uma vez que os níveis de FGF-23 são aumentados em roedores com HPT primário, que podem ser revertidos por paratiroidectomia . Em roedores, a injecção de FGF-23 recombinante reduz os níveis de calcitriol em horas, diminuindo a expressão renal de 1a-hidroxilase (CYP27B1) e aumentando a expressão de 24-hidroxilase (CYP24A1), que controla a degradação do calcitriol . Inversamente, o próprio calcitriol estimula a geração FGF-23 ligando-se a uma região de resposta à vitamina D no promotor do gene FGF-23 .

5. FGF-23 em indivíduos com função Renal intacta

o principal papel fisiológico do FGF-23 em indivíduos saudáveis é regular a excreção de fosfato urinário para manter níveis séricos estáveis de fosfato. No entanto, não foi encontrada qualquer correlação entre os níveis de FGF-23 e os níveis séricos de fosfato em indivíduos sem doença renal evidente . Uma possível explicação para esta conclusão é que a maioria dos estudos que não detectaram alterações significativas nos níveis de FGF-23 foram menores e a carga de fosfato foi limitada a um máximo de 3 dias .

6. FGF-23 23 em indivíduos com DRC

na DRC, os níveis circulantes de FGF-23 aumentam gradualmente com o declínio da função renal, de modo que, no momento em que os doentes atingem a doença renal terminal, os níveis de FGF23 podem ser até 1000 vezes superiores ao intervalo normal . O aumento de FGF-23 começa em uma fase muito inicial de CKD como uma compensação fisiológica para estabilizar os níveis de fosfato sérico à medida que o número de nefrons intactos diminui . Em contraste, foi colocada a hipótese de que o aumento dos níveis de FGF-23 na DRC resulta principalmente da diminuição da depuração renal . No entanto, não há aumento na acumulação de FGF-23 degradados na DRC avançada. É também provável que os níveis de FGF-23 dependam de um aumento da secreção devido a uma resistência do órgão final ao estímulo fosfatúrico de FGF-23 devido a uma deficiência do cofator de Klotho necessário . Outras explicações potenciais para o aumento precoce do FGF-23 podem ser a libertação de fatores estimulatórios não identificados do FGF-23 ou a perda de um ou mais fatores de feedback negativo que normalmente suprimem o FGF-23, pelo rim falido.

7. FGF-23, mortalidade e Pontos finais cardiovasculares

uma vez que as alterações no metabolismo mineral estão associadas a um aumento do risco cardiovascular na DRC, é plausível que o FGF-23 esteja directamente envolvido. Com efeito, nos doentes que iniciavam a hemodiálise, níveis mais elevados de FGF-23 estavam fortemente associados ao aumento do risco de mortalidade de 1 ano tanto em modelos brutos como multivariados, com o quartil mais elevado de FGF-23 a atingir um risco quase 6 vezes superior ao mais baixo . Além disso, nesta população, o FGF-23 foi um preditor de mortalidade mais forte do que o nível sérico de fosfato. O importante é que o FGF23 não associou a mortalidade em doentes dentro do quartil mais elevado de fosfato sérico (>1.77 mmol / L), sugerindo que o valor prognóstico de FGF23 é reduzido na presença de hiperfosfatemia grave.

o papel do FGF-23 nos pontos finais cardiovasculares ou renais, mas não na mortalidade, foi avaliado em doentes com DRC não submetidos a diálise. Em 227 doentes diabéticos com CKD estadios 1-4, foi avaliada a progressão da doença renal . Verificou-se que os níveis séricos de FGF-23, mas não de fosfato, eram indicadores independentes significativos da progressão da DRC, definidos como duplicação da creatinina sérica e/ou insuficiência renal terminal. Num estudo transversal, foi avaliada uma grande coorte de homens e mulheres no estadio 2 da DRC com um eGFR médio de 73 mL/min/1, 73 m2. Nesta coorte, que representou um modelo valioso de indivíduos saudáveis e início de CKD, observou-se que a maior FGF-23 foi ligada a várias medições dinâmicas da função vascular, incluindo rigidez arterial medido pela velocidade de onda de pulso e a disfunção endotelial medido por um invasiva antebraço técnica em ambos bruto – e multivariada ajustada modelos. Um subgrupo desta população passou por uma nova técnica chamada angiografia por ressonância magnética de corpo inteiro, que fornece informações sobre o grau de estenose arterial como um marcador substituto da aterosclerose em todos os principais territórios vasculares. Um nível mais elevado de FGF-23 foi associado a uma maior pontuação de aterosclerose . É importante sublinhar que, em alguns estudos, o FGF-23 tem sido associado à calcificação vascular periférica e/ou à Pontuação da calcificação arterial coronária, ao passo que outros relatórios não conseguiram demonstrar essa associação . A este respeito, especula-se que o FGF-23 possa funcionar como um inibidor local da calcificação vascular; o FGF-23 inibe a calcificação in vitro das células do músculo liso vascular; este efeito inibitório é reforçado num ambiente inflamado, que está frequentemente presente em doentes com DRC . Dada a transformação osteogénica das células do músculo liso vascular que ocorre em placas ateroscleróticas, é possível que o FGF-23 possa ser localmente expresso no sistema cardiovascular. Mas a presença de FGF-23 no coração ou aorta ainda não foi demonstrada . Pensa-se actualmente que, pelo menos no início da CKD, o FGF-23 contribui indirectamente para a diminuição da calcificação vascular através da manutenção de um nível sérico normal de fosfato. Por último, foi avaliada a relação entre o FGF-23 e a hipertrofia ventricular esquerda, ou seja, outro forte factor de risco cardiovascular na DRC. Esta questão é clinicamente relevante porque outros membros da família FGF foram implicados na patogénese da hipertrofia do miocárdio. O FGF-23 sérico foi associado positivamente ao índice de massa ventricular esquerda e aumentou o risco de hipertrofia ventricular esquerda. Em particular, estas associações foram encontradas no tertil mais alto FGF-23 (>48 pg/mL) e foram reforçadas quando restringidas a indivíduos com eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 . Vale a pena notar que as associações entre FGF-23, disfunção vascular, aterosclerose e hipertrofia ventricular esquerda foram progressivamente fortalecidas em pacientes com um eGFR mais baixo, apesar dos níveis normais de fosfato. Esta constatação corrobora a hipótese de que o FGF-23 pode revelar informações sobre a toxicidade relacionada com o fosfato que não podem ser obtidas através de medições do fosfato sérico.

8. Questões em aberto

o mecanismo pelo qual o FGF-23 aumenta os eventos cardiovasculares e a mortalidade ainda não é claro. Assim, discute-se se o FGF-23 é apenas um marcador de metabolismo perturbado do fosfato de cálcio, ou se exerce os seus efeitos indesejáveis através da redução dos níveis de vitamina D. Com efeito, a correlação dos níveis de FGF-23 com o fosfato sérico em doentes com DRC e a associação da hiperfosfatemia com resultados adversos nestes doentes podem sugerir que os efeitos negativos de FGF-23 na sobrevivência são o espelho dos efeitos negativos do fósforo sérico. Em alternativa, o FGF-23 pode influenciar os resultados induzindo a hipovitaminose D suprimindo a 1a-hidroxilase com uma redução subsequente na secreção de calcitriol. A deficiência em vitamina D é um factor de risco cardiovascular não tradicional na DRC . Contudo, os dados disponíveis parecem excluir um papel acessório para o FGF-23 Como espelho do fósforo sérico, uma vez que os efeitos adversos associados a níveis elevados de FGF-23 permaneceram estatisticamente significativos após ajustamento para os níveis de fosfato, cálcio e PTH . Da mesma forma, os efeitos adversos associados a níveis elevados de FGF-23 mantiveram-se estatisticamente significativos após o ajuste dos níveis de vitamina D. Além disso, demonstrou-se recentemente que o FGF-23 antagoniza alguns efeitos da vitamina D in vitro; num modelo de cultura celular, a apoptose celular induzida pela vitamina D, enquanto a proliferação celular induzida pelo FGF-23 e pelo Klotho . Por conseguinte, foram propostas algumas hipóteses. Foi colocada a hipótese de que o FGF-23 em concentrações séricas muito elevadas (como observado em doentes com DRC) pode exercer determinados efeitos não específicos e presumivelmente adversos através de baixa afinidade, ligação independente do Klotho ao FGF-R, por exemplo, nas células endoteliais .

9. Conclusão

FGF-23 é um regulador do metabolismo do fosfato de cálcio. Em ensaios clínicos, níveis elevados de FGF-23 foram independentemente associados a uma progressão mais rápida da DRC, hiperparatiroidismo secundário resistente à terapêutica, hipertrofia ventricular esquerda e aumento da mortalidade cardiovascular em doentes em diálise. No entanto, o FGF-23 não é apenas um marcador dos distúrbios do metabolismo do fosfato de cálcio na DRC, mas um factor relevante responsável pelo início do hiperparatiroidismo secundário e pela morbilidade e mortalidade cardiovasculares. Assim, o FGF-23 pode representar um alvo terapêutico promissor que pode melhorar o prognóstico fatal de pacientes com DRC.

Divulgação

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