a doença de Tay-Sachs e Sandhoff doenças são doenças de depósito lisossômico, também conhecido como gangliosidoses GM2, causados por deficiências de enzimas hexosaminidase hexosaminidase A e B, respectivamente. Estas isoenzimas são dimeros que diferem em sua composição subunitária. Hexosaminidase A é um heterodímero composto por 1 subunidade alfa e 1 beta (alfa-beta), enquanto hexosaminidase B é um homodímero composto por 2 subunidades beta (beta-beta). A degradação lisossómica defeituosa e a acumulação excessiva de gangliósidos GM2 e glicolípidos relacionados resultam no desenvolvimento dos sintomas clínicos observados em doenças de Tay-Sachs e Sandhoff.
Tay-Sachs disease is an autosomal recessive condition resulting from 2 mutations in HEXA, which codes for the alpha subunit of hexosaminidase. Os indivíduos com doença de Tay-Sachs têm uma deficiência de hexosaminidase A. é observada variabilidade no que diz respeito à idade de início e sintomas clínicos.
a forma infantil aguda apresenta tipicamente uma deterioração motora progressiva com início aos 3 a 6 meses de idade. Os doentes apresentam fraqueza, hipotonia e atenção decrescente. Habilidades motoras aprendidas anteriormente, como rastejar ou sentar-se sozinho, são quase sempre perdidos por idade 1. Outros sintomas incluem diminuição rápida da visão, convulsões, macrocefalia devido à gliose cerebral, e a característica marca cereja-vermelha na retina. Indivíduos afetados normalmente não sobrevivem aos 5 anos de idade.
a forma juvenil ou subaguda da doença de Tay-Sachs apresenta-se frequentemente entre 2 e 10 anos com ataxia e descoordenação. Os pacientes desenvolvem dificuldades com a fala e a cognição. As características neurológicas pioram progressivamente e a morte é tipicamente de 2 a 4 anos depois.
a progressão da doença é mais lenta em doentes com doença de Tay-Sachs crónica ou de início adulto. Os primeiros sinais e sintomas podem ser subtis e não específicos, envolvendo achados musculares e/ou neurológicos, muitas vezes resultando em diagnósticos iniciais errados. Os indivíduos afetados podem apresentar anormalidades de marcha e postura, espasticidade, disartria (perda de fala), e perda progressiva de músculo e fraqueza. Em alguns doentes observam-se perturbações cognitivas, demência ou resultados psiquiátricos. Existe uma variabilidade clínica significativa entre e dentro das famílias.
a frequência portadora da doença de Tay-Sachs é aumentada em certos grupos, incluindo indivíduos de ascendência judaica, céltica e canadense francesa. Uma causa comum de rastreio de portadores falsos-positivos por análise enzimática, particularmente entre indivíduos de descendência judaica não-Ashkenazi, é devido à presença de alelos de pseudodeficiência. Estas variações de sequência não estão associadas à doença, mas resultam na produção de uma hexosaminidase uma enzima com actividade diminuída em relação ao substrato artificial normalmente utilizado no doseamento enzimático. O teste recomendado estratégia é a ordem NAGR / Hexosaminidase A e Total, Leucócitos/Molecular Reflexo, que começa com a análise enzimática e quando a porcentagem de hexosaminidase A enzima é baixa, com reflexos para o molecular painel que inclui as mutações mais comuns observadas nessas populações de alto risco e comum 2 pseudodeficiency alelos.
Sandhoff disease is an autosomal recessive condition resulting from 2 mutations in HEXB, which codes for the beta subunit of hexosaminidase. Os indivíduos com doença de Sandhoff têm deficiências tanto na hexosaminidase a como na hexosaminidase B. fenotipicamente, os doentes com doença de Sandhoff apresentam características muito semelhantes à doença de Tay-Sachs, incluindo variabilidade na idade de início e gravidade. A análise enzimática é geralmente necessária para distinguir entre as duas doenças. Ao contrário da doença de Tay-Sachs, A doença de Sandhoff não tem uma frequência portadora aumentada em qualquer população específica.
Testing for Tay-Sachs and Sandhoff diseases occurs by analysis of hexosaminidase a, a heat-labile enzyme, and total hexosaminidase (hexosaminidase a plus hexosaminidase B). Ao testar a enzima, um substrato artificial é mais comumente usado. A hexosaminidase total é quantificada. Após isto, a inactivação térmica da hexosaminidase a ocorre com uma segunda medição do nível total da enzima. A partir disso, a percentagem de hexosaminidase A é calculada. Biochemicamente, a doença de Tay-Sachs é caracterizada por hexosaminidase total normal com uma percentagem muito baixa de hexosaminidase A. Os portadores da doença de Tay-Sachs são assintomáticos, mas têm uma percentagem intermédia de hexosaminidase A no soro e leucócitos. Recomenda-se a realização de testes moleculares de acompanhamento para todos os indivíduos com resultados enzimáticos no transportador ou possíveis gamas de portadores para diferenciar os portadores de um alelo de pseudodeficiência daqueles com uma mutação causadora de doenças. Além disso, isto permite facilitar o diagnóstico pré-natal para gravidezes em risco.
um grupo muito pequeno de doentes afectados pela doença de Tay-Sachs apresentam mutações referidas como variante B1. Na presença de um substrato artificial, a variante B1 permite uma formação heterodímero de hexosaminidase A e exibe actividade. No entanto, in vivo, a variante B1 hexosaminidase a é inactiva sobre o substrato natural. Assim, com o substrato artificial, estes pacientes parecem não ser afetados. Os indivíduos com a variante B1 da doença de Tay-Sachs devem ser distinguidos utilizando um doseamento com substrato natural (Cang / Hexosaminidase A , Soro). Clinicamente, os doentes com pelo menos uma variante B1 tornam-se sintomáticos para além do período infantil. Este teste deve ser considerado se um dos outros testes indicar resultados normais, indeterminados ou portadores e se a suspeita da doença de Tay-Sachs permanecer elevada.
Hexosaminidase testing using the artificial substrate provides an indirect assay for Sandhoff disease. Os indivíduos afectados apresentam uma hexosaminidase total muito baixa, com uma percentagem desproporcionalmente elevada de hexosaminidase a, Devido à formação de homodímero de subunidade alfa. Portadores de doença de Sandhoff são assintomáticos, mas têm níveis intermediários de hexosaminidase total com alta percentagem de hexosaminidase A no soro e leucócitos. No entanto, nem todos os indivíduos com este padrão são portadores reais da doença de Sandhoff e testes moleculares de acompanhamento é recomendado. Além disso, a análise molecular permite facilitar o diagnóstico pré-natal de gravidezes em risco. Testar a hexosaminidase usando o substrato natural não identifica homozigotas ou heterozigotas para a doença de Sandhoff.