RAZA II

Pregunta clínica

Entre los pacientes con fibrilación auricular permanente, ¿cuál es el efecto de las estrategias indulgentes en comparación con las estrategias de control de tasas estrictas en los eventos cardiovasculares?

Resultado final

Entre los pacientes con fibrilación auricular permanente, el control de la frecuencia leve (FC < 110 lpm) es tan eficaz como el control estricto de la frecuencia (FC <80 lpm) en la prevención de eventos cardiovasculares.

Puntos principales

AFFIRM (2002) sugirió un beneficio de mortalidad en el manejo de la FA con control de la tasa sobre el control del ritmo. Eficacia del Control de Tasas de 2010 en Fibrilación Auricular Permanente: una comparación entre el ensayo de Control de frecuencia indulgente versus Control de frecuencia Estricto II (RACE II) abordó directamente la cuestión del control de frecuencia óptimo para pacientes con FA permanente y encontró que una estrategia de control de frecuencia indulgente (FC en reposo <110 lpm) no fue inferior a una estrategia de control de frecuencia estricta (FC en reposo <80 lpm y FC durante el ejercicio moderado <110 lpm) para prevenir el resultado combinado de muerte CV, hospitalización por ICC, ictus, embolia sistémica, sangrado y eventos arrítmicos potencialmente mortales durante 3 años.

Cabe destacar que el grupo de control de frecuencia estricta cumplió con sus objetivos de reposo en el 78% de los casos (en comparación con el 98% en el grupo de control de frecuencia indulgente) y requirió nueve veces más visitas (684 vs.75) para alcanzar los objetivos de control de frecuencia.

De acuerdo con los resultados de RACE II, no es necesario un control muy estricto de la FC en muchos pacientes físicamente activos con FA que son mínimamente sintomáticos. Una estrategia de control de tasas más indulgente ofrece las ventajas de menos medicamentos y menos visitas ambulatorias para lograr el control de los recursos humanos.

Directrices

AHA/ACC/HRS AF (abril de 2014, adaptado)

• En pacientes con FA no valvular con ictus previo, AIT o puntuación VASc CHA2DS2 ≥2, recomendar anticoagulación oral con:
  • Warfarina, INR objetivo 2-3 (clase I, nivel A)
  • Dabigatrán (clase I, nivel B)
  • Rivaroxaban (clase I, nivel B)
  • Apixaban (clase I, nivel B)
• En pacientes con FA no valvular incapaz de mantener el INR 2-3 con warfarina, se recomienda dabigatrán, rivaroxabán o apixabán (clase I, nivel C)
• En pacientes con FA no valvular con ERC moderada o grave con puntuación CHA2DS2-VASc ≥2, se considera el tratamiento con dosis reducidas de dabigatrán, rivaroxabán o apixabán, aunque la seguridad aún no se ha definido claramente (clase IIb, nivel C)
• En pacientes con ESRD, el dabigatrán y el rivaroxaban no se han probado y no se recomiendan (clase III, nivel C)
• En pacientes con una válvula cardíaca mecánica, no use dabigatrán (clase III, nivel B)
• Control de la velocidad con un betabloqueante o CCB sin DHP para pacientes con FA paroxística, persistente o permanente (clase I, nivel B)
• HR <80 LPM es razonable para el manejo sintomático de la FA (nivel B de clase IIa)
• HR <110 es razonable si se conserva la función sistólica asintomática y del VI (nivel B de clase IIb)

Diseño

• Ensayo de no inferioridad controlado aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos
• N=614
  • Control de frecuencia indulgente (n = 311)
  • Control de frecuencia estricto (n=303)
• Entorno: 33 centros holandeses
• Matrícula: Enero de 2005 a Junio de 2007
• Mediana de seguimiento: 3 años
• Resultado primario: Compuesto de mortalidad CV, ICC, ictus, TEV, hemorragia mayor y eventos arrítmicos

Población

Criterios de inclusión

• Edad ≤80 años
• FA permanente hasta 12 meses (demostrada en dos electrocardiogramas consecutivos sin conversión conocida)
• FC media en reposo >80 lpm
• Terapia anticoagulante oral (o aspirina, si no hay factores de riesgo de complicaciones tromboembólicas presentes)

Criterios de exclusión

• FA paroxística
• Contraindicaciones conocidas para un control de tasas indulgente o estricto
• ICC de clase IV de la NYHA o ingreso por ICC en los 3 meses anteriores
• Cirugía cardíaca en los 3 meses anteriores
• Antecedentes de accidente cerebrovascular
• Marcapasos, DCI o TRC actuales o previstos
• Síndrome del seno enfermo o alteración de la conducción AV
• Hipertiroidismo o eutrioidismo sin tratar en los 3 meses anteriores
• Incapacidad para caminar o andar en bicicleta

Características basales

• Edad media: 68 años
• Hombres: 66%
• IMC: 29 kg/m2
• PA: 136/83
• Hora de descanso: 96 lpm
• Síntomas: 57%; palpitaciones (24%), SOLLOZOS (35%), fatiga (30%)
• Mediana de duración de la FA permanente: 3 meses
• Cardioversión eléctrica previa: 72%
• HTA: 61%
• CAD: 22% vs. 15%
• Valvulopatía: 20%
• EPOC: 13%
• DM: 11%
• FA solitaria: 2%
• Hospitalización previa por ICC: 10%
• Puntuación CHADS2: 0 o 1 (61%), 2 (26%), 3-6 (13%)
• NYHA: I (65%), II (30%), III (5%)
• Variables ecocardiográficas:
  • tamaño de la AL, eje largo: 46 mm
  • LV end-diastolic diameter: 51 mm
  • LV end-systolic diameter: 36 mm
  • LVEF: 52%
  • LVEF ≤40%: 15%

Baseline Medications

• AV nodal blocking agents:
  • None: 10.3%
  • β-blocker alone: 45%
  • Diltiazem or verapamil alone: 6%
  • Digoxin alone: 7%
  • β-blocker and either diltiazem or verapamil: 3%
  • β-blocker and digoxin: 17%
  • Digoxin and either diltiazem or verapamil: 5%
  • bloqueador β, digoxina y diltiazem o verapamilo: 1%
  • Sotalol: 5%
  • Amiodarona: 1.3%
• Otros:
  • ARA o inhibidor de la ECA: 50%
  • Diurético: 40%
  • Estatina: 33% vs. 24%
  • Antagonistas de la vitamina K: 29%
  • Aspirina: 2%

Intervenciones

Fase de ajuste de dosis Bloqueantes ganglionares AV administrados hasta que se alcancen los objetivos de FC mediante una estrategia de control indulgente del electrocardiograma: FC objetivo en reposo < 110 lpm Una estrategia de control estricta: FC objetivo en reposo <80 lpm y FC objetivo en ejercicio <110 lpm; monitorización Holter de 24 horas para verificar la bradicardia FC en reposo al final de la fase de ajuste de dosis FC Objetivo alcanzado: 97,7% vs.75,2% (P<0,001) FC media: 93 lpm vs. 76 lpm (P<0,001) FC <80 lpm: 1,9% vs. 75,2% (P<0,001) HR 80-110 lpm: 75,5% vs. 19,5% (P<0,001) HR >100 lpm: 22,5% vs. 5,3% (P<0,001) Objetivo de HR de ejercicio alcanzado: 72,6% en medicamentos de control estricto al final de la fase de ajuste de dosis Ninguno: 10,3% vs. 1,0% (P<0,001) bloqueador β solo: 42,4% vs. 20,1% (P<0.001) Diltiazem o verapamilo solo: 5.8% vs 5,3% (P=0,78) Digoxina sola: 6.8% vs 1.7% (P=0,002)…. bloqueador y diltiazem o verapamilo: 3,9% vs.12,5% (P<0,001)-bloqueador y digoxina: 19,3% vs. 37,3% (P<0,001) Digoxina y diltiazem o verapamilo: 5,8% vs. 9,6% (P=0,08) Bloqueador UMS, diltiazem o verapamilo, y digoxina: 1,0% frente a 8,9% (P<0,001) bloqueador de dosis XT: 120 frente a 162 mg (P<0,001) Diltiazem: 232 frente a 217 mg (p=0,72) Verapamilo: 166 frente a 217 mg (P<0,001) Digoxina: 0,19 frente a 0,21 mg (P = 0.06) Visitas a la fase de seguimiento cada 2 semanas para ajustar los agentes de control de la frecuencia hasta que se alcanzaran los objetivos de FC Visitas después de 1, 2 y 3 años El seguimiento terminó después de 3 años o el 30 de junio de 2009 Si no se pudieron alcanzar los objetivos de FC o los pacientes sintomáticos, el protocolo permitió un ajuste adicional de fármacos/dosis, cardioversión eléctrica o ablación Al final de la fase de seguimiento FC en reposo: 85 lpm vs.75 lpm (P<0,001) Visitas para alcanzar los objetivos de control de frecuencia: 75 vs. 684(P<0,001)

Resultados

Las comparaciones son indulgentes frente a un control estricto de las tasas.

Resultados primarios

Compuesto de mortalidad CV, ICC, ictus, TEV, hemorragia mayor y eventos arrítmicos, incluidos síncope, TV sostenida, paro cardíaco, efectos adversos potencialmente mortales de los agentes de control de tasas e implante de marcapasos o desfibrilador cardioversor 12,9% vs.14,9% (HR 0,84; IC 95% 0,58-1,21; P<0,001) HR 0,80, tras ajuste estadístico para la distribución desequilibrada de la presencia de EAC, uso de estatinas y PAD Resultados secundarios Mortalidad CV 2,9% vs. 3,9% (HR 0,79; 0,38-1,65) Por arritmia: 1,0% vs. 1.4% De causa cardíaca distinta de la arritmia: 0,3% vs.0,8% De causa vascular no cardiaca: 1,7% vs. 1,9% ICC 3,8% vs. 4,1% (HR 0,97;0,48-1,96) Ictus 1,6% vs. 3,9% (HR 0,35; 0,13-0,92) Isquémica: 1,3% vs. 2,9% Hemorrágica: 0,3% vs. 1,5% TEV 0,3% hemorragia mayor vs. 0% 5,3 vs. 4,5% (HR 1,12; 0,60-2,08) Intracraneal: 0% vs. 1,0% Extracraneal: 5,3 vs. 3,5% Síncope 1,0% vs. 1,0% Efecto adverso potencialmente mortal de los agentes de control de tasas: 1,1% vs. 0,7% TV o FV sostenida: 0% vs. 0,3% Implante de desfibrilador cardioversor o marcapasos: 0,8% vs. Mortalidad por todas las causas del 1,7% 5,6 vs. 6,6% (CRI 0,91; IC 90% 0.52-1.59) Symptoms associated with AF 45.6% vs. 46.0% (P=0.92) Dyspnea: 30.0% vs. 29.6% (P=0.90) Fatigue: 24.4% vs. 22.6% (P=0.93) Palpitations: 10.6% vs. 9.5% (P=0.66) NYHA I: 70.0% vs. 70.4% (P=0.74) NYHA II: 23.3% vs. 23.4% (P=0.74) NYHA III: 6.7% vs. 6.2% (P=0.74) Hospitalizations 25.1% vs. 27.4% (P=0.5)

Subgroup analysis

Primary composite outcome, among CHADS2 ≥2 12.8% vs. 23% (P<0.001 for noninferiority) Primary composite outcome, among CHADS2 <2 11.8% vs. 9.2% (P=0.02 for noninferiority)

Adverse events

Any 19.9% vs. 23.8% (P=0.2) Dizziness 2.9% vs. 5.3% (P=0,1) Fatiga 1,6% vs.3,0% (P=0,1) Disnea 3,5% vs. 3,6% (P=0,9)

Financiación

Con el apoyo de Netherlands Heart Foundation y becas educativas sin restricciones de varias empresas, incluidas AztraZeneca, Biotronik, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Medtronic, Roche y Sanofi Aventis France.

Lectura adicional

1. Enero CT, et al. «Guía AHA/ACC/HRS de 2014 para el Manejo de Pacientes con Fibrilación Auricular: Resumen Ejecutivo.» Circulación. 2014: epub Abril.