în lumina preocupărilor crescânde cu privire la opioide și interacțiunile medicamentoase, acești autori examinează literatura de specialitate privind AINS și sugerează că dozarea adecvată pe termen scurt a AINS poate juca un rol adjuvant viabil în managementul durerii post-op.
dovezile care susțin abordările durerii multimodale au continuat să crească în întreaga literatură, în special în ultimii ani. Această abordare permite medicilor să utilizeze medicamente cu profiluri de siguranță îmbunătățite, mai puține efecte secundare, cum ar fi dependența fizică și costuri mai mici pentru controlul durerii.
Societatea Americană de durere a publicat orientări în 2016 care recomandă medicamente non-opioide, inclusiv acetaminofen și/sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca parte a unei abordări multimodale a gestionării durerii postoperatorii la pacienții ortopedici fără contraindicații.1 atunci când pacienții combină acetaminofen și / sau AINS cu utilizarea de opioide, aceștia prezintă adesea o durere semnificativ mai mică, iar consumul de opioide scade în comparație cu consumul de opioide în monoterapie.1 datorită capacității lor de a îmbunătăți sinergic durerea, AINS reduc cerințele narcotice concurente și scurtează durata totală a șederii în spital.2-4 o revizuire a lui Kurmis și a colegilor săi a remarcat că cea mai mare parte a literaturii sugerează utilizarea unui regim AINS pentru o durată scurtă poate suplimenta în siguranță și eficient alte tipuri de control al durerii după fracturi, fără un risc semnificativ mai mare de sechele legate de vindecarea întreruptă.2
paradoxal, mulți chirurgi ai piciorului și gleznei continuă să evite utilizarea AINS în perioadele perioperatorii și postoperatorii, alegând în schimb să se bazeze în principal pe medicamente opioide—cum ar fi codeina, hidrocodona, oxicodona (Oxycontin, Purdue Pharma) și oxicodona/acetaminofenul (Percocet, Endo Pharmaceuticals)—pentru controlul durerii. Această justificare provine din dovezile inconsistente privind AINS și afectarea vindecării osoase în studiile istorice pe bază de animale.
cu toate acestea, într-un studiu efectuat pe 97 de pacienți, Bot și colegii săi au observat că pacienții care au luat mai multe opioide au raportat dureri mai intense după operația de fractură.5 Helmerhorst și colegii săi au remarcat, într-un studiu efectuat pe 60 de pacienți care au avut fracturi de gleznă, că cei care au utilizat medicamente non-opioide au raportat mai puțină durere decât cei care au utilizat opioide.6 în cele din urmă, într-un studiu efectuat pe 306 pacienți care au avut fracturi de șold și gleznă, Lindenhovius și colegii săi au concluzionat că medicii au prescris opioide la o rată mai mare pentru pacienții americani în comparație cu pacienții olandezi.7
ceea ce am stabilit în mod clar este că creșterea aportului de opioide este asociată în mod constant cu creșterea nivelului de durere și, eventual, hiperalgezie indusă de opioide, fără nicio îmbunătățire demonstrabilă a nivelului de durere sau satisfacție postoperatorie a pacienților.5-7 cu opioide care pretind 92 de vieți în fiecare zi în Statele Unite, este clar că este necesară o revizuire pertinentă a faptelor privind AINS și vindecarea oaselor umane pentru a informa mai bine medicii cu privire la dovezile disponibile și pentru a ghida luarea deciziilor clinice.8
ce trebuie să știți despre mecanismul de acțiune și efectele AINS
de la introducerea lor în 1899, AINS au devenit printre cele mai utilizate medicamente pentru tratamentul durerii musculo-scheletice. Teoria predominantă pentru mecanismul lor de acțiune este inhibarea căii ciclooxigenazei (COX), care împiedică ulterior generarea produselor finale inflamatorii puternice: prostaglandine, leucotriene și alți compuși înrudiți.2,9 declanșatorul inițial al acestor produse finale este expunerea la un stimul nociv, cum ar fi o fractură. Acești mediatori sunt responsabili pentru producerea durerii, inflamației, umflăturii și febrei și sunt esențiali în orchestrarea evenimentelor timpurii în vindecarea oaselor.2,10,11
rolul prostaglandinelor este multifactorial, deoarece prostaglandinele fie vor promova activitatea osteoclastică, crescând astfel resorbția osoasă, fie vor activa activitatea osteoblastică, ceea ce va crește producția osoasă.12 prostaglandinele Cox modulate E2 (PG-E2) și F2a promovează formarea osoasă activă și efectul lor în metabolismul osos a avut un studiu amplu.2,13 în primele două săptămâni de formare a calusului fracturii, PGE-2 este eliberat local, ratele scăzând drastic până în ziua 21 și apoi revenind la niveluri aproape normale până în săptămâna a șasea de vindecare.14,15 studiile la animale sugerează că inhibarea PG-E2 poate reduce densitatea și rigiditatea osoasă și poate crește formarea țesutului fibros în vindecare.16,17 aceste efecte sunt cele mai semnificative în primele două săptămâni de formare a calusului osos, iar cercetările au arătat că aceste efecte afectează tranziția calusului moale la calusul dur.18
autorii au raportat pe larg utilizarea controversată a AINS în urma fracturilor din 1976 cu Bo și colegii care au raportat vindecarea afectată la șobolani folosind indometacin, iar Sudmann și Hagen au găsit un rezultat similar la un om care utilizează indometacin.10,19 mecanismul de acțiune COX singur nu explică suficient toate acțiunile antiinflamatorii ale AINS. Cu toate acestea, în mod tradițional, AINS au fost clasificate în inhibitori COX neselectivi și inhibitori selectivi COX-2, fiecare dintre aceștia asigurând analgezie și reducând inflamația.
în ciuda caracterului lor comun, fiecare izoenzimă COX este unică. Izoenzima COX – 1 este constitutivă și produsă omniprezent la o rată constantă în condiții fiziologice normale. În schimb, izoenzima COX-2 este inductibilă în anumite condiții, inclusiv inflamația rezultată din traume. Aici, în special, a avut loc rolul izoenzimei COX-2 în ceea ce privește producerea osteoblastelor umane și, prin extensie, vindecarea fracturilor.2 interesant, cercetătorii au propus, de asemenea, o izoenzimă controversată COX-3, deși relevanța sa farmacologică, dacă există, rămâne în prezent neclară.
rețineți că atât inhibitorii neselectivi, cât și cei selectivi ai COX-2 nu sunt lipsiți de efecte adverse. Pentru inhibitorii neselectivi ai COX-1, riscul gastro-intestinal grav cu utilizare cronică rămâne o preocupare.20 pentru a depăși aceste efecte gastrointestinale negative asociate cu inhibarea COX-1, am văzut apariția inhibitorilor selectivi ai COX-2. Cu toate acestea, pentru acești inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 inductibile după leziuni, riscul cardiovascular și inhibarea osteoblastelor umane rămân preocupări.21 inhibarea enzimelor COX va inhiba reversibil sau ireversibil sinteza prostaglandinelor, în special în faza inflamatorie acută.22 rolul AINS imediat după o fractură a ridicat îngrijorări teoretice că AINS vor încetini procesul de vindecare, crescând astfel riscul de Uniune întârziată sau nonunion.16,23
AINS Afectează Vindecarea Oaselor?
impulsul care îndepărtează gestionarea durerii de o abordare multimodală provine dintr-un corp mare de studii in vitro și in vivo pe animale care demonstrează că AINS afectează vindecarea oaselor.15,24-26
Lindholm și Tornkvist au studiat ibuprofenul la șobolani și au constatat că formarea osoasă a fost inhibată pe suprafețele endosteale ale tibiei, ceea ce a diminuat cantitatea de os cortical.15 O ‘ Connor și colegii săi au comparat efectele ibuprofenului și rofecoxibului asupra șobolanilor cu osteotomii de vindecare a fibulei.24 au observat nonunion la cinci din 26 de animale tratate cu rofecoxib în comparație cu un non-Uniune din 24 în grupul placebo și un nonunion la 30 de șobolani care utilizează ibuprofen.24 într-un studiu efectuat pe 296 de șoareci, Mullis și colegii săi au descoperit că indometacinul, celecoxibul, rofecoxibul, ibuprofenul și ketorolacul (Tramadol, Roche) nu au avut efecte semnificative asupra vindecării fracturilor.25
aceste studii au oferit o mai bună înțelegere în ceea ce privește histologia și fiziologia vindecării osoase.15,24 – 26 cu toate acestea, extrapolarea datelor pentru a se aplica în cadrul clinic este descurajantă, deoarece rezultatele sunt extrem de variabile.
este de remarcat faptul că majoritatea studiilor care raportează vindecarea osoasă afectată cu AINS sunt de o calitate mai scăzută decât cele care resping incidența vindecării osoase afectate clinic.27-30 în plus, studiile de calitate inferioară sunt efectuate pe specii de animale mai îndepărtate de oameni (rozătoare) în comparație cu specii care sunt mai asemănătoare cu oamenii (capre și câini), care raportează un impact minim sau deloc al AINS asupra vindecării osoase.17,31,32 la om, alți factori, inclusiv afecțiuni comorbide (boală vasculară periferică, diabet, fumat), stabilitatea și localizarea fracturilor (schelet axial versus apendicular), precum și medicamentele concomitente pot avea un impact potențial asupra vindecării osoase. Aceste efecte ar putea avea un impact mai semnificativ asupra capacității intrinseci a organismului de reparare osoasă în comparație cu inhibarea COX în monoterapie, deși studiile anterioare nu au reușit să încorporeze sau să evalueze în mod satisfăcător acești potențiali factori de confuzie. Utilizarea controversată a AINS din cauza preocupărilor osoase ilustrează astfel perfect o eroare de cauzalitate.
în 2016, Marquez-Lara și colegii săi au examinat calitatea cercetării într-o revizuire sistematică a studiilor privind AINS și vindecarea oaselor și au găsit o variabilitate semnificativă în proiectele de studiu care au dat rezultate inconsistente.27,29,30 revizuirea subliniază că trebuie luați în considerare diverși factori în studii, cum ar fi biodisponibilitatea fiecărui AINS individual, precum și doza, momentul și durata expunerii. Majoritatea modelelor de studiu pe animale au implicat AINS pentru o perioadă prelungită de timp, adesea mai mare de șase săptămâni, ceea ce se opune aplicării clinice care constă adesea într-o durată scurtă la pacientul postoperator.
un studiu a constatat că medicamentele specifice COX-2 inhibă vindecarea fracturilor mai mult decât AINS nespecifice, dar acest lucru a fost legat de durata tratamentului.33 după întreruperea tratamentului, nivelurile de PG-E2 au fost readuse treptat la niveluri similare cu cele ale pacienților de control, ceea ce evidențiază posibilitatea de a inversa efectele secundare potențial dăunătoare, deoarece acestea se referă la vindecarea oaselor.Privind mai adânc în studii, atunci când se compară ibuprofenul cu indometacinul după retragerea agentului, a apărut doar reversibilitatea indometacinului.34 explicația pentru aceasta poate reflecta o lipsă de echivalență a dozei atunci când se compară cele două medicamente.
multe studii examinează adesea efectele celor mai puternice AINS la doze care depășesc cantitatea tipică prescrisă. Ketorolac și indometacin sunt două astfel de medicamente. Înainte de a utiliza acești agenți, trebuie să luați în considerare cu atenție utilizarea lor de rutină și prelungită la pacientul postoperator. În ciuda acestor avertismente, dovezile sugerează că expunerea la AINS de mai puțin de 14 zile la o doză normală nu a crescut riscul de nonunion.35
în concluzie
în stadiul actual de practică în care standardul de îngrijire se bazează pe medicamente bazate pe dovezi, nu există dovezi clare care să permită chirurgilor să pledeze pentru sau împotriva utilizării AINS în urma procedurilor ortopedice. Folosind toate dovezile disponibile în studiile pe animale, putem concluziona că AINS pot afecta fazele timpurii ale vindecării osoase. Cu toate acestea, aceasta depinde de tipul, momentul, doza și durata expunerii.
cu această considerație, nu este clar modul în care utilizarea AINS poate interacționa cu alte afecțiuni comorbide care afectează vindecarea oaselor și trebuie luată în considerare sănătatea generală a pacientului. În plus, este posibil să nu se extrapoleze cu exactitate rezultatele obținute cu utilizarea AINS în scheletul axial la scheletul apendicular.
sunt necesare studii prospective randomizate la om pentru a forma un consens cu privire la utilizarea AINS la pacientul ortopedic postoperator. Deși studiile prospective privind AINS și vindecarea oaselor la nivelul piciorului și gleznei au fost prezentate la conferințe naționale, inclusiv la Conferința științifică anuală a Colegiului American de Chirurgie a piciorului și gleznei, după mai bine de jumătate de deceniu, niciuna dintre prezentările abstracte nu s-a maturizat în publicațiile jurnalului cu text complet.
cu excluderea a foarte puține, majoritatea AINS sunt unele dintre cele mai eficiente medicamente utilizate pentru tratarea durerii postoperatorii. Cu o revizuire a celei mai actuale Literaturi, se pare că utilizarea AINS de scurtă durată într-o abordare multimodală a controlului durerii pacientului ortopedic postoperator nu pare să aibă efecte ireversibile asupra vindecării osoase la pacientul cu risc scăzut până la moderat. Cu toate acestea, trebuie evitată utilizarea AINS la pacienții cu risc crescut de vindecare osoasă afectată.
Dr. Rogers este director de cercetare la Memorial Healthcare System din Hollywood, Fla. Ea este un membru al Colegiului American de picior si glezna chirurgi.
Dr. Joseph este profesor asociat și președinte de medicină podiatrică și radiologie la Dr.William M. Scholl școala de medicină podiatrică la Universitatea de Medicină și știință Rosalind Franklin. Este membru al Colegiului American al Chirurgilor piciorului și gleznei.
Dr.Rushing este rezident în anul doi la Centrul Medical Regional Westside din Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA și colab. Orientări privind gestionarea durerii postoperatorii. managementul durerii postoperatorii: un ghid de practică clinică de la Societatea Americană de durere, Societatea Americană de anestezie regională și Medicină a durerii și Societatea Americană a Comitetului Anesteziștilor pentru anestezie regională, Comitetul Executiv și Consiliul Administrativ. J Durere. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ‘ Brien JX, Dalen T. efectul administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra vindecării fracturilor de fază acută: o revizuire. J Os Comun Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Bunul L. Efectele celecoxibului asupra pierderii de sânge, durerii și recuperării funcției după înlocuirea totală a genunchiului: un studiu randomizat controlat cu placebo. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. efectele terapiei antiinflamatorii și imunomodulatoare perioperatorii asupra vindecării chirurgicale a rănilor. Farmacoterapie. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers s, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. utilizarea opioidelor după operația de fractură se corelează cu intensitatea durerii și satisfacția cu ameliorarea durerii. Clin Orthop Related Res. 2014 Aug; 472 (8):2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. satisfacția cu ameliorarea durerii după tratamentul operativ al unei fracturi de gleznă. Leziuni. 2012 noiembrie; 43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius al, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. diferențe în prescrierea medicamentelor pentru durere narcotică după tratamentul operativ al fracturilor de șold și gleznă în Statele Unite și Olanda. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor. Supradozajul cu opioide: elementele de bază ale opioidelor: înțelegerea epidemiei. Decesele cauzate de supradoze de droguri în Statele Unite continuă să crească în 2015. 2016 decembrie 16. Disponibil la https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html. Accesat 2018 Februarie 20.
9. Vane JR. inhibarea sintezei prostaglandinelor ca mecanism de acțiune pentru medicamentele asemănătoare aspirinei. Nat Nou Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Efectul indometacinului asupra vindecării fracturilor la șobolani. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, An YH. Există un efect inhibitor al inhibitorilor COX-2 asupra vindecării osoase? Pharmacol Res. 2004; 50(2): 151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. Biologia vindecării fracturilor. Leziuni. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Agenți farmacologici și afectarea vindecării fracturilor: care sunt dovezile? Leziuni. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ‘ Connor JP. Funcția ciclooxigenazei 2 este esențială pentru vindecarea fracturilor osoase. J Bone Miner Res. 2002; 17 (6):963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. efect inhibitor asupra formării osoase și calcificării exercitate de medicamentul antiinflamator ibuprofen. Un studiu experimental pe șobolan adult cu fractură. Scand J Reumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brown KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Efectul inhibării specifice COX-2 asupra vindecării fracturilor la femurul de șobolan. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Efectele temporale ale unui AINS selectiv COX-2 asupra creșterii osoase. J Biomed Mater Res A. 2005; 72(3):279-87.
18. Endo K, sairyo K, Komatsubara s, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. inhibitorul ciclooxigenazei-2 întârzie vindecarea fracturilor la șobolani. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Vindecarea întârziată a fracturilor indometacin indusă. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. a metaanaliza complicațiilor gastrointestinale superioare severe ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. J Reumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. efectul inhibitorilor selectivi ai ciclooxigenazei 2 și naproxenului asupra riscului pe termen scurt de infarct miocardic acut la vârstnici. Arch Intern Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. Acid arahidonic, eicosanoide și repararea fracturilor. J Orthop Trauma. 2010 septembrie; 24 (9):539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra formării osoase și vindecării țesuturilor moi. J Am Acad Orthop Surg. 2004; 12 (3):139-43.
24. O ‘ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, MANIGRASSO MB, Bontempo n, Parsons JR. o comparație a efectelor ibuprofenului și rofecoxibului asupra vindecării osteotomiei fibulei de iepure. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Efectul inhibitorilor COX-2 și al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra unui model de fractură de șoarece. Leziuni. 2006;37(9):827-37.
26. O ‘ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Parcul B, banda JM. Selectarea și dezvoltarea modelelor preclinice în cercetarea vindecării fracturilor. J Os Comun Surg Am. 2008; 90(supliment 1):79-84.
27. Marquez-Lara A, Hutchinson ID, Nunez F Jr, Smith TL,Miller AN. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și vindecarea oaselor. O revizuire sistematică a calității cercetării. 2016;4(3):e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. Expunerea la AINS și riscul de nonunion: o meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohortă. Calcif Țesut Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, bare DP, Serrano-Riera R, Steverson B. profilaxia indometacinului pentru osificarea heterotopică după operația de fractură acetabulară crește riscul de neuniune a peretelui posterior. J Orthop Trauma. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Agenți antiinflamatori nesteroidieni în tratamentul fracturilor lui Colles. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Efectele ketorolac trometaminei și indometacinului asupra vindecării osoase primare și secundare. Un studiu experimental la șobolani. Arch Orthop Trauma Surg. 1998; 118 (1-2):50-2.
32. Sudmann E. Bang G. inhibarea indometacinului indusă de remodelarea haversiană la iepuri. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1):621-7.
33. Gerstenfeld LC, al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Inhibitori selectivi și neselectivi ai ciclooxigenazei – 2 și vindecarea experimentală a fracturilor. Reversibilitatea efectelor după tratamentul pe termen scurt. J Os Comun Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. efectul medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra vindecării fracturilor: un studiu de laborator la șobolani. Arch Orthop Trauma. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai Z. ketorolac cu doze mari afectează fuziunea spinală adultă: o meta-analiză a efectului medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene perioperatorii asupra fuziunii spinale. Coloană vertebrală (Phila PA 1976). 2011; 36(7):E461-8.
Nota editorului: pentru lecturi suplimentare, consultați „un ghid pentru interacțiunile medicamentoase în Podiatrie” în numărul din August 2011 al Podiatry Today.