dimetimercur

ingestia de pește sau cereale contaminate cu metilmercur a dus la epidemii de neurotoxicitate severă și deces în Japonia în anii 1950 și 1960 și în Irak în 1972. Organizația Mondială a sănătății și alte organizații au avertizat asupra pericolelor compușilor de metilmercur pentru mediu și pentru cercetătorii științifici. Dimethy1mercurul poate fi chiar mai periculos decât compușii de metilmercur. Proprietățile fizice ale dimetilmercurului permit absorbția transdermică, iar volatilitatea acestui lichid permite expunerea toxică prin inhalare. Deoarece dimetilmercurul este letal la o doză de aproximativ 400 mg de mercur (echivalent cu câteva picături sau aproximativ 5 mg pe kilogram de greutate corporală), este supertoxic conform ratingului dintr-un manual clasic de toxicologie. Raportăm un caz de otrăvire accidentală cu dimetilmercur la un chimist a cărui cercetare s-a concentrat pe toxicitatea biologică a metalelor grele.Înregistrările sugerează că ea a manipulat dimetilmercurul într-o singură zi, în timp ce purta mănuși de latex și lucra sub o glugă ventilată concepută pentru a preveni expunerea la vapori chimici. Ea a întârziat, dar în cele din urmă fatale efecte neurotoxice similare cu cele cauzate de compușii de metilmercur. Acest caz ilustrează toxicitatea puternică a dimetilmercurului și necesitatea unor măsuri de siguranță suplimentare dacă urmează să fie utilizate în orice cercetare științifică. Raport de caz un profesor de chimie în vârstă de 48 de ani a fost admis la Centrul Medical Dartmouth-Hitchcock, în Liban, New Hampshire, la 20 ianuarie 1997, cu o istorie de cinci zile de deteriorare progresivă a echilibrului, mersului și vorbirii. A pierdut 6.8 kg pe o perioadă de două luni și au experimentat mai multe episoade scurte de greață, diaree și disconfort abdominal. Pacientul și-a amintit că, în August 1996, în timp ce transfera dimetilmercurul lichid dintr-un recipient într-un tub capilar, a vărsat câteva picături din vârful pipetei pe dorsul mâinii sale înmănușate. (O revizuire ulterioară a caietelor sale de laborator datate, o istorie furnizată de un coleg de muncă și examinarea materialelor datate utilizate în experiment au identificat ulterior data ca fiind 14 August 1996. Ea a raportat că a curățat scurgerea și apoi și-a scos mănușile de protecție. Pacientul era slab, dar părea sănătos și era îngrijorat în mod corespunzător de problemele sale neurologice. Examinarea a arătat dismetrie moderată a extremităților superioare, scriere de mână distaxică, un mers pe scară largă și un „discurs de scanare” ușor.”Rezultatele testelor de laborator de rutină au fost normale. Rezultatele tomografiei computerizate (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a capului au fost normale, cu excepția constatării accidentale a unui meningiom probabil, cu diametrul de 1 cm. Lichidul cefalorahidian a fost limpede, cu o concentrație de proteine de 42 mg pe decilitru și fără celule. Datorită posibilității neurotoxicității metilmercurului, probele de sânge și urină au fost trimise pentru măsurarea urgentă a conținutului de mercur. Având în vedere intervalul lung dintre Data expunerii la mercur și debutul simptomelor neurologice ( 154 zile), precum și progresia rapidă a simptomelor, au fost luate în considerare alte cauze ale disfuncției cercbelare acute. În zilele următoare, pacientul a observat furnicături în degete, scurte sclipiri de lumină în ambii ochi, un zgomot de fond moale în ambele urechi și dificultăți progresive de vorbire, mers, auz și viziune (câmpuri vizuale restrânse). Un raport preliminar de laborator a indicat că concentrația de mercur din sângele integral a fost mai mare de 1000 de centigg pe litru. Terapia de chelare cu succimer oral (10 mg pe kilogram oral la fiecare opt ore) a fost începută în ziua 168 după expunere. A doua zi, s-au raportat următoarele valori de laborator: mercur din sânge integral, 4000 de litri de PET (interval normal de la 1 la 8; nivel toxic, > 200); mercur urinar, 234 unqqg pe litru (interval normal de la 1 la 5; nivel toxic >50). Deteriorarea neurologică a pacienților a continuat, testele neuropsihiatrice au evidențiat deficite marcate în toate domeniile. Terapia de chelare a avut inițial succes, cu o creștere a excreției urinare a mercurului de la 257 hectolitri pet cu 24 de ore (înainte de terapia de chelare) la 39 800 mg pe 24 de ore. Vitamina E a fost adăugată la regim ca un antioxidant potențial protector. Pacientul a fost transferat la Massachusetts General Hospital din Boston. Vitamina E și succimerul au fost continuate. O transfuzie de schimb a redus concentrația de mercur din sângele integral imean de la 2230 de hectare pe litru înainte de procedură la 1630 de kilograme pe litru 2 ore după aceea, dar reequilibrarea a dus la o concentrație de 2070 de kilograme pe litru 16 ore mai târziu. Conținutul de mercur al bilei a fost de 30 până la 99 de kilograme pe litru. Scanările repetate CT și RMN ale capului au rămas normale, fără dovezi de leziuni occipitale sau cerebeloase. Audiometria a evidențiat pierderea auzului senzorineural ușor până la moderat. Testele Neuro-oftalmologice au evidențiat câmpuri concentrice moderat restrânse, fără dovezi de papilemă. Pe 6 februarie, la 22 de zile după apariția primelor simptome neurologice (și la 176 de zile după expunere), pacientul nu a răspuns la toți stimulii vizuali, verbali și la atingere ușoară. Pacientul a fost transferat înapoi la Centrul Medical Dartmouth-Hitchcock, iar sprijinul general agresiv a fost continuat, împreună cu cicluri de 21 de zile de terapie de chelare cu succimer (10 hectare pe kilogram administrate oral la fiecare 12 ore). Scăderea concentrațiilor de mercur din sânge în timp este prezentată în Figura 1. Timpul de înjumătățire al mercurului (cu tratament de chelare) a fost de 29 până la 37 de zile. Excreția urinară a mercurului a scăzut rapid în ciuda tratamentului de chelare în curs. Analiza unui fir lung de păr a arătat că modifică un decalaj scurt, conținutul de mercurv a crescut rapid la aproape 1100 de grame pe miligram (nivel normal, <0,26 de grame pe miligram nivel potențial toxic > 50 ng pe miligram) și apoi a scăzut încet, cu un timp de înjumătățire de 74,6 zile. Statusul neurologic al pacienților a fost marcat de perioade de deschidere spontană a ochilor, dar fără conștientizarea sau niciun răspuns la stimuli vizuali, sonori sau la atingere ușoară. Semnul Babinski era echivoc, iar posturile decerebrate și decorticate lipseau. Stimulii dureroși au dus la retragerea membrelor. Reflexele corneene și pupilare au fost lente, dar prezente. Au apărut căscări spontane, gemete și mișcări ale membrelor, cu perioade de agitație și plâns, necesitând doze mari de clorpromazină și lorazepam. Starea ei părea să semene cu o stare vegetativă persistentă, cu episoade spontane de agitație și plâns. Testarea membrilor familiei, a colegilor de laborator și a suprafețelor de laborator nu a reușit să dezvăluie scurgeri nebănuite de mercur sau alte cazuri de sânge toxic sau concentrații urinare de mercur. Am putut găsi doar trei cazuri raportate anterior de otrăvire cu dimetilmercur, toate fiind fatale. Rezultate la fel de sumbre au fost raportate la pacienții cu toxicitate severă la metilmercur. Având în vedere prognosticul sumbru și după mai mult de trei luni de tratament și sprijin agresiv, au fost respectate directivele avansate ale pacientului, iar ea a murit liniștită la 8 iunie 1997, la 298 de zile de la expunere. La autopsie, s-au observat deshidratarea și bronhopnemonia. Cortexul emisferelor cerebrale a fost subțire difuz, la 3 mm. cortexul vizual din jurul fisurii calcarine a fost extrem de gliotic, la fel ca și suprafața superioară a girusului temporal superior. Cerebelul a prezentat atrofie difuză atât a foliei vermale, cât și a emisferei. Studiul microscopic a arătat pierderi neuronale extinse și glioză bilateral în cortexurile vizuale și auditive primare, cu pierderi mai ușoare de neuroni și glioză în corticurile motorii și senzoriale. A existat o pierdere pe scară largă a neuronilor cerebeloși cu celule granulare, a celulelor Purkinje și a neuronilor cu celule coș, cu dovezi ale pierderii fibrelor paralele în stratul molecular. Glioza Bergmann a fost bine dezvoltată și răspândită. Un conținut extrem de ridicat de mercur a fost găsit în lobul frontal și cortexul vizual (valoare medie, 3,1 hectogg pe gram sau 3100 ppb), livcr (20,1 hectogg pe gram) și cortexul renal (34.8% pe gram). Conținutul de mercur al creierului a fost de aproximativ șase ori mai mare decât cel al sângelui integral la momentul decesului și a fost mult mai mare decât nivelurile din probele de creier obținute la autopsie de la pacienți care nu au fost expuși anterior la mercur (2 până la 50 ppb). Discuție în 1865 ,doi asistenți de laborator au murit la câteva săptămâni după ce au ajutat la sintetizarea dimetilmercurului pentru prima dată. Aproape 100 de ani mai târziu, un alt lucrător de laborator a murit după ce a sintetizat compusul. A avut un curs rapid de coborâre foarte asemănător cu cel al pacientului nostru, iar terapia de chelare cu penicilamină a fost fără beneficii clinice. Mai multe concluzii pot fi trase din aceste rapoarte de caz, epidemiile de otrăvire cu compuși de metilmercur și informațiile obținute din acest caz. În primul rând, chiar și o expunere accidentală și scurtă la dimetilmercur poate fi fatală. Datele sunt în concordanță cu o fază de întârziere după expunere, conversia rapidă a dimetilmercurului în meti1mercur, mișcarea rapidă a metilmercurului din sânge în păr (timpul de înjumătățire al absorbției în păr, 5.6 zile) și o scădere de ordinul întâi a conținutului de mercur al părului (timp de înjumătățire, 74,6 zile) care a paralel cu scăderea mercurului din sânge. Observații calitativ similare au fost făcute la șoareci expuși la dimetilmercur prin căi intravenoase sau inhilaționale. La pacientul nostru, creșterea rapidă, monofazică, de ordinul întâi a conținutului de mercur al părului este în concordanță cu unul sau mai multe episoade de expunere la dimetilmercur începând cu sau în jurul datei de 14 August 1996 și este în concordanță cu dovezile (rapoarte de la colegi și informații din flacoane etichetate și caiete de laborator) că o singură expunere accidentală la dimetilmercur a avut loc pe 14 August. Constatările noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu rapoartele anterioare că metilmercurul are un timp de înjumătățire de aproximativ 78 de zile la om, că excreția metilmercurului este de ordinul întâi la șoareci și oameni și că toxicitatea dimetilmercurului este aparent mediată de metaboliții metilmercurului la șoareci. În al doilea rând, mănușile de latex de unică folosință nu oferă o protecție adecvată împotriva dimetilmercurului. Testele de permeabilitate au arătat că mai multe tipuri de mănuși de latex sau clorură de polivinil de unică folosință (de obicei, cu o grosime de aproximativ 0,1 min) au avut rate ridicate și maxime de permeabilitate de dimetilmercur în decurs de 15 secunde. În schimb, mănușile concepute pentru a fi rezistente chimic sunt fabricate din materiale selectate special pentru capacitatea lor de a rezista la permeabilitatea chimică. De exemplu, în condiții de testare standard, nu s-a observat nici o permeabilitate a unei mănuși flexibile din plastic laminat (SilverShield) după patru ore de expunere la dimetilmercur. Această mănușă subțire poate fi sub o mănușă exterioară grea (de exemplu, una din neopren) pentru o protecție sporită. Este posibil ca expunerea accidentală a pacienților noștri să fi rezultat atât din absorbția transdermică a lichidului (având în vedere lipsa protecției oferite de mănușile de latex de unică folosință), cât și din inhalarea vaporilor (chiar dacă lucrarea a fost efectuată sub o capotă de fum). Deoarece cercetările efectuate pe animale sugerează că dimeti1mercurul este fie expirat prompt, fie transformat în metaboliți de metilmercur care se pot lega de țesuturi, putem estima sarcina corporală a mercurului la pacientul nostru. La momentul diagnosticului, concentrația de sânge a fost de 4000 unqq pe litru, ceea ce reprezintă aproximativ 16.8 mg de mercur în sânge (volum total de sânge, aproximativ 4,2 litri) și aproximativ 336 mg în întregul corp (deoarece doar aproximativ 5% dintr-o doză absorbită de metilmercur rămâne în sânge). Deoarece dimetilmercurul are o densitate de 3,2 g pe mililitru, această cantitate de mercur este coutinată în numai 0,11 ml de dimetilmercur lichid. Deoarece timpul de înjumătățire prin eliminare în păr a fost de aproximativ 75 de zile și intervalul dintre expunere și studiile de sânge a fost puțin peste 150 de zile, sarcina corporală inițială a mercurului ar fi putut fi de patru ori mai mare decât cantitatea la diagnostic sau aproximativ 1344 mg, necesitând absorbția de 0.44 ml de dimetilmercur lichid (poate mai mult dacă o parte din doza absorbită a fost excretată prompt prin expirație, așa cum s-a raportat la șoarecii expuși la dimetilmercur). În al treilea rând, intervalul dintre expunere și debutul simptomelor neurologice (154 de zile) este o perioadă latentă mai lungă decât cea raportată după ingestia orală a compușilor mai comuni de metilmercur. Cu toate acestea, s-au raportat perioade latente care durează ani de zile după administrarea metilmercurului la maimuțe. Motivul acestei latențe este neclar. În al patrulea rând, leziunile cerebrale cauzate de dimetilmercur la pacientul nostru au fost similare cu cele raportate anterior la pacienții care au murit din cauza expunerii fie la dimetilmercur, fie la metilmercur. În toate aceste cazuri, leziunea a implicat cortexul cerebral, în special zona calcarinei, cu necroza neuronilor și glioza. Moartea neuronală extinsă și pierderea în cerebel a fost o altă constatare caracteristică. În cazurile anterioare, cea mai mare parte a mercurului găsit în creier la autopsie a fost în formă anorganică, care probabil nu răspunde la terapia de chelare. Cercetările efectuate pe animale indică faptul că dimetilmercurul nu intră în creier până când nu a fost metabolizat după câteva zile în metilmercur, un metabolit capabil să formeze legături covalente cu proteinele celulare. În al cincilea rând, rolul terapiei de chelare în astfel de cazuri rămâne neclar. Succimerul a fost recomandat ca tratament de primă alegere pentru otrăvirea cu metilmercur și alți chelatori utilizați în Irak nu au reușit să prezinte un beneficiu clinic semnificativ. Dimercaprolul poate fi de fapt contraindicat în cazurile de otrăvire cu compuși organici de mercur. Un studiu al terapiei de chelare la șoarecii expuși la metilinercur a sugerat că tratamentul cu succimer, început la câteva zile după expunere, este cel mai eficient în reducerea nivelului de mercur din creier și sânge. Experiența noastră confirmă rapoartele anterioare că tratamentul început mult timp după expunerea la metilmercur și după apariția neurotoxicității grave are un beneficiu clinic redus sau deloc (chiar dacă excreția urinară și timpul de înjumătățire prin eliminare sunt îmbunătățite). Contactul cu diferite forme de mercur este posibil în medii profesionale sau de altă natură. Conferința Americană a Igieniștilor industriali guvernamentali a stabilit „valori limită de prag” și „indici de expunere biologică” pentru o varietate de substanțe chimice, inclusiv mercur. Fișele tehnice de securitate ale materialelor pot fi surse inadecvate de informații sau cum să manipulați în siguranță o anumită substanță chimică. De exemplu, fișa tehnică de securitate a materialului pentru dimetilmercur afirmă: „purtați mănuși adecvate rezistente la cerneluri”, care este pur și simplu prea vagă pentru a oferi îndrumări adecvate pentru sclecția mănușilor. Creșterea gradului de conștientizare a protecției personale din partea oamenilor de știință și informații mai detaliate și specifice privind siguranța de la producători ar putea face cercetarea cu substanțe chimice toxice mai sigure. Dimetilmercurul pare a fi atât de periculos încât oamenii de știință ar trebui să utilizeze compuși de mercur mai puțin toxici ori de câte ori este posibil. Deoarece dimetilmercurul este un produs chimic „supertoxic” care poate pătrunde rapid mănușile obișnuite din latex și poate forma vapori toxici după o deversare, sinteza, transportul și utilizarea acestuia de către oamenii de știință ar trebui să fie reduse la minimum și ar trebui manipulat numai cu precauție extremă și cu utilizarea unor măsuri de protecție riguroase.