rezumat
sindromul Cronkhite-Canada (CSC) este un sindrom rar, nefamiliar care apare în deceniile a șasea până la a șaptea de viață. Se caracterizează prin polipoză gastrointestinală dobândită cu o triadă ectodermică asociată, incluzând alopecia, onchodistrofia și hiperpigmentarea. CSC este caracteristic o boală progresivă, cu o rată ridicată a mortalității în ciuda intervențiilor medicale. Complicațiile bolii sunt de obicei secundare malnutriției severe, malignității, sângerării GI și infecției. CSC este considerat secundar dereglării imune; cu toate acestea, etiologia subiacentă rămâne de determinat. Tratamentul pentru CSC este în mare parte anecdotic, iar studiile terapeutice controlate randomizate lipsesc din cauza rarității bolii. Suportul nutrițional agresiv în combinație cu imunosupresia a fost utilizat anterior cu rezultate inconsistente. În acest raport, descriem prezentarea și diagnosticul unui caz de CSC și raportăm încurajarea răspunsului la tratament cu terapia anti-TNF.
1. Introducere
sindromul Cronkhite-Canada (CCS) este un sindrom de polipoză hamartomatoasă rară, nefamilială, care se caracterizează prin polipi distribuiți în stomac și colon (90%), intestinul subțire (80%) și rectul (67%) cu economie esofagiană caracteristică . Această afecțiune a fost descrisă pentru prima dată de Cronkhite și Canada în 1955, iar incidența este acum estimată la un milion de persoane pe an . Este o boală de vârstă mijlocie cu o vârstă medie de diagnostic la începutul anilor 60 și este mai frecventă la bărbați (3 : 2) . Interesant, majoritatea cazurilor din literatura de specialitate au fost raportate în Japonia.
prezentarea clinică tipică este variată, ilustrată de Goto, într-un studiu retrospectiv epidemiologic asupra a 110 cazuri de CSC raportate în Japonia . Cele mai frecvente simptome de prezentare includ hipogeuzie (40,9%), diaree (35,4%), disconfort abdominal (9,1%), alopecie (8,2%) și xerostomie (6,4%) . Sângerarea intestinală și invaginația sunt complicații rare, dar potențial letale ale CSC . Triada dermatologică clasică CCS include alopecia, hiperpigmentarea pielii și onicodistrofia.
diagnosticul diferențial pentru CSC include o serie de alte sindroame de polipoză, inclusiv boala Cowden, sindromul Peutz-Jeghers, sindromul Turcot și sindromul de polipoză juvenilă; cu toate acestea, în comparație cu sindromul de polipoză juvenilă, polipii CSC sunt mai puțin pedunculați și demonstrează infiltrarea celulelor inflamatorii în lamina propria cu edem asociat . Polipii adenomatoși convenționali au fost, de asemenea, raportați în CSC. În ciuda ratelor mari de coincident ale carcinomului gastro-intestinal și colorectal, rămâne neclar dacă CSC este o afecțiune premalignă sau dacă aceasta este asociată cu progresia convențională a secvenței adenom-carcinom.
diagnosticul CSC este clinic, bazat pe prezentarea clinică, constatările endoscopice și histopatologia. Nu există un consens pentru o etiologie subiacentă a patogenezei; cu toate acestea, dereglarea imună a fost implicată, deoarece această afecțiune este frecvent identificată la pacienții cu lupus, hipotiroidism și artrită reumatoidă . În plus, serologia prezintă în mod obișnuit pozitivitatea anticorpilor antinucleari . Mai recent, s-a demonstrat că polipii CCS gastrici și colonici imunostain IgG4 pozitiv, crescând posibilitatea ca IgG4 să fie implicat în patogeneza CSC .
tratamentul Medical pentru CSC nu se bazează pe știința fermă, deoarece studiile terapeutice randomizate controlate nu au fost posibile din cauza rarității bolii. Unul dintre cele mai importante piloni ai tratamentului este suportul nutrițional agresiv, cu o dietă bogată în proteine, hiperalimentare și înlocuirea fluidelor și electroliților . Au fost utilizate măsuri antiacide, inclusiv antagoniști ai receptorilor histaminergici, inhibitori ai pompei de protoni și cromolină, în special la pacienții cu biopsii care demonstrează eozinofilie .
imunosupresia sistemică este cel mai frecvent tratament medical încercat, producând rezultate anecdotice și inconsistente . O serie de studii au raportat că terapia cu corticosteroizi în timp util poate facilita regresia endoscopică a sindromului de polipoză, rezultând mucoasa nodulară cu aspect pietruit, dar nu este clar dacă acest lucru se traduce printr-o schimbare în istoricul natural al bolii. Nu există un consens privind doza și durata corespunzătoare a tratamentului cu glucocorticoizi . Imunomodulatoarele, inclusiv azatioprina, inhibitorii calcineurinei și ciclosporina, au fost încercate cu succes mixt .
recent, Watanabe și colab. au descris un pacient cu CSC refractar la steroizi care prezintă o îmbunătățire clinică și endoscopică dramatică cu terapia cu infliximab (Remicade). Aici, raportăm al patrulea raport de caz din literatura engleză care descrie un caz prototipic de CSC care a fost tratat cu succes cu un anti-TNF.
2. Raport De Caz
2.1. Prezentare clinică
un bărbat în vârstă de 76 de ani a fost trimis la Departamentul de urgență în Mai 2016 pentru o pierdere semnificativă neintenționată în greutate de aproximativ 57 kg și boală diareică apoasă cronică fără sânge asociată în ultimele 18 luni. Istoricul Medical a fost notabil pentru cancerul de prostată tratat curativ în 2012, guta, un atac ischemic tranzitoriu la distanță, osteoartrită și cataractă bilaterală. În lunile anterioare prezentării la Gastroenterologie, o examinare medicală extinsă efectuată în ambulatoriu a fost negativă pentru recurența cancerului de prostată, malignitate nouă, autoimunitate sau un sindrom de malabsorbție identificabil, inclusiv boala celiacă și insuficiența pancreatică.
pacientul a observat, de asemenea, onicoliză atât la mâini, cât și la picioare (Figura 1), urmată de hiperpigmentarea mâinilor (Figura 2), tălpilor picioarelor și picioarelor și abdomenului. În plus față de diareea non-sângeroasă, pacientul a raportat o schimbare severă a gustului, sațietate precoce, arsuri la stomac cronice și dureri abdominale nespecifice. El a negat o istorie de febră, tuse, transpirații nocturne sau dureri abdominale. Nu au existat antecedente familiale de malignitate gastro-intestinală sau tulburări similare.
(a)
(b)
(a)
(b)
examenul fizic a demonstrat cașexie profundă cu o greutate de 50,9 kg și un IMC 16,5. S-a observat sarcopenie generalizată. Abdomenul a fost scaphoid și nontender fără hepatosplenomegalie. Alopecia nescarring a fost observată pe scalp, modificările distrofice ale unghiilor au fost identificate atât la mâini (Figura 1), cât și la picioare, hiperpigmentarea pielii a fost observată în primul rând implicând palmele (Figura 2), aspectele dorsale ale degetelor, feței și membrelor, precum și modelul sexual căderea părului abdomenului, inghinei și părului axilar. Nu a fost identificată limfadenopatie cervicală, inghinală sau axilară. Restul examenului fizic a fost de neimaginat.
2.2. Investigații
hemoleucograma completă a fost notabilă pentru o anemie normocitară ușoară (hemoglobină 119 g/l (interval de referință, 130-175 g/L) și eozinofilie ușoară de 0,82 g/l (interval de referință, 0-0, 35 g/L)). Albumina serică a fost scăzută la 28 g/L (interval de referință, 35,0–55,0 g / L). Electroliții serici numărul de trombocite, numărul alb, testele renale, hepatice și funcționale, lipaza și proteina totală, imunoglobulinele serice, CRP și TSH au fost normale. PSA a fost nedetectabil. Autoanticorpii, inclusiv anticorpul antinuclear, anticorpul citoplasmatic antineutrofil și factorul reumatoid (RF) au fost nedetectabili, la fel ca și testele serologice pentru HIV, hepatită, sifilis și boala Lyme. Electroforeza proteinelor serice a prezentat o creștere modestă a lanțurilor ușoare libere kappa (23,0 g/L), dar un raport normal kappa/lambda nu a fost în concordanță cu o gamopatie monoclonală. Nu au existat deficiențe de nutrienți extinse cu plumb, cupru, zinc, B12 sau fier. Elastaza fecală, cultura scaunului, C. difficile, ovulele și paraziții și leucocitele fecale au fost negative. Scaunul pentru sânge ocult a fost pozitiv.
tomografia computerizată abdominală (CT) a demonstrat o îngroșare extensivă a mucoasei gastrice și duodenale (Figura 3).
endoscopia superioară a demonstrat polipoză floridă gastrică și duodenală, cu îngroșarea pliurilor gastrice și a polipilor gastrici și duodenali semipedunculați „asemănători covorului”, variind de la 5 mm la 20 mm (figurile 4(a) și 4(b)). Histologic, polipii duodenali au prezentat mucoasă edematoasă cu glande dilatate și ramificate variabil, focare de metaplazie foveolară gastrică și vilozități intestinale rotunjite sau absente. Conținutul de celule inflamatorii al laminei propria a fost ușor crescut cu eozinofile proeminente.
(a)
(b)
(a)
(b)
în cazul în care epiteliul de suprafață de tip intestinal nativ a rămas, a arătat o creștere ușoară a limfocitelor intraepiteliale și o eozinofilă intraepitelială ocazională. Nu a existat depunere subepitelială de colagen. Polipii gastrici au fost, de asemenea, o caracteristică a sindromului Cronkhite-Canada. Glandele foveolare au fost alungite, neregulate și dilatate focal. Lamina propria a fost extinsă pe scară largă prin edem cu un infiltrat de eozinofile și celule mononucleare (figurile 5(a) și 5(b)). Organismele Helicobacter nu au fost identificate în probele gastrice sau duodenale. Implicarea duodenului și a antrumului gastric în acest proces a exclus boala Menetrier, care este de obicei limitată la corpul gastric.
(a)
(b)
(a)
(b)
pe baza acestor caracteristici clinice, endoscopice și histopatologice, a fost pus un diagnostic al sindromului Cronkhite-Canada.
2.3. Rezultat și urmărire
datorită incapacității aproape complete de a lua aportul enteral din sațietate precoce severă și evaluarea subiectivă globală a malnutriției severe, TPN a fost inițiat împreună cu un curs scurt de metilprednisolon, urmat de un regim de prednison conic începând de la 50 mg pe zi. Azatioprina a fost, de asemenea, inițiată cu 75 mg pe zi. Un tub de jejunostomie a fost plasat sub îndrumare radiologică pentru a oferi nutriție enterală și o formulă bogată în proteine a fost utilizată pentru cerințele calorice, deoarece pacientul nu a putut lua mai mult de câteva linguri la un moment dat.
aproximativ șase săptămâni după externare, în cursul evaluării continue în ambulatoriu, pacientul a prezentat o agravare a bolii sale diareice însoțită de febră și dureri abdominale progresive. Testarea scaunului a fost pozitivă pentru C difficile, iar vancomicina orală a fost inițiată cu un răspuns clinic satisfăcător. După mai multe recidive clinice pe conicitatea vancomicinei, pacientul a fost sfătuit de boli infecțioase să continue vancomicina supresivă 125 mg PO zilnic.
la câteva luni după conicitatea steroizilor, pacientul a dezvoltat poliurie, polidipsie și hiperglicemie care nu au fost prezente la doze mai mari de steroizi. Insulina a fost inițiată cu revenirea la normoglicemie.
în ciuda aportului caloric enteral adecvat și a imunosupresiei, pacientul a continuat să experimenteze pierderea progresivă în greutate, eșecul de a prospera și diareea continuă (toxina C. difficile-negativă). Pe baza unui raport de caz recent de succes, infliximab a fost utilizat în afara etichetei . Perfuziile tipice de inducție și de întreținere cu infliximab au fost inițiate cu un regim de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6, urmat de un regim de întreținere de 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni după aceea. Nivelul Remicade a fost în intervalul acceptat în săptămâna 14. Azatioprina a fost inițiată cu infliximab, la începutul tratamentului pentru a preveni formarea de anticorpi la anti-TNF.
pacientul nu a avut un răspuns inițial imediat și, din cauza greaței, azatioprina a fost întreruptă după 3 luni. Metaboliții azatioprinei au prezentat o 6-tioguanină de 106 pmol/8 108 RBC în intervalul non-terapeutic (230-400) și o 6-metil mercaptopurină nedetectabilă, adecvată pentru terapia asociată cu infliximab. Prin urmare, azatioprina a fost întreruptă.
la 4 luni de la inducție, pacientul a început să aibă regenerarea unghiilor, îmbunătățiri ale gustului și o îmbunătățire modestă a diareei și a greutății.
la opt luni după terapia de inducție cu infliximab, igiena intestinului a fost îmbunătățită semnificativ cu aproximativ două mișcări formate zilnic. Pacientul a reușit să reia mâncarea și băutul, iar greutatea a crescut cu 10 kg. Pacientul a remarcat, de asemenea, un sentiment îmbunătățit al gustului. Examinarea fizică a arătat regenerarea părului pe scalp, abdomen și regiunile axilare și pubiene, în plus, cu îmbunătățirea sănătății patului unghiilor proximale. Hiperpigmentarea a fost îmbunătățită la nivel global(Figura 2 (b)). Valorile de laborator au fost în limite normale.
repetarea endoscopiei superioare la 9 luni de la inițierea anti-TNF a arătat o îmbunătățire notabilă a distensiei gastrice; cu toate acestea, a existat polipoză persistentă și nici o îmbunătățire patologică evidentă a infiltratului celular inflamator.
3. Discuție
CSC este o entitate clinică rară caracterizată prin polipoză gastrointestinală difuză și modificări ectodermice unice ale alopeciei, hiperpigmentării și distrofiei unghiilor. Este o boală aproape uniform progresivă. În plus, mortalitatea de 5 ani a fost estimată la 55%. La revizuirea literaturii engleze, există 59 de cazuri de CSC tratate cu prednison cu un răspuns clar definit prin îmbunătățirea clinică a simptomelor de malabsorbție sau îmbunătățirea endoscopică definită în principal prin regresia polipului.
inclusiv propriul nostru caz, 17% din cazurile de CSC au fost identificate ca fiind rezistente la corticosteroizi. Azatioprina a demonstrat utilitate în menținerea remisiunii bolii la 5 pacienți, cu o perioadă mediană de remisiune de 4,5 ani . Alte tratamente de succes raportate pentru CSC includ inhibitori de calcineurină, ciclosporină și antagoniști ai TNF. Terapia Anti-TNF a fost raportată în trei cazuri cu răspuns clinic dictat de ameliorarea simptomelor și creșterea în greutate, precum și de regresia polipului la 2 dintre acești pacienți .
aici, raportăm un al patrulea caz CSC parțial receptiv la terapia anti-TNF. Acesta este, de asemenea, primul caz de CSC raportat în Canada . Terapia anti-TNF a fost asociată cu îmbunătățirea clinică a greutății, apetitului, gustului, alopeciei și modificărilor ectodermice. Regresia polipozei nu a avut loc, spre deosebire de un caz raportat anterior .
până în prezent nu au existat dovezi de cancer gastro-intestinal sau colorectal. Supravegherea endoscopică frecventă va fi continuată, având în vedere ratele ridicate de cancer colorectal și gastric concomitent raportate la această populație de pacienți.
sunt necesare studii prospective suplimentare pentru a evalua eficacitatea tratamentului care economisește steroizi, având în vedere profilul superior al efectelor secundare ale acestor medicamente, comparativ cu terapia cu glucocorticoizi în doze mari.
4. Concluzie
în rezumat, prezentăm un caz prototipic de CSC cu răspuns clinic marcat și răspuns endoscopic parțial după tratamentul cu nutriție enterală agresivă și terapie combinată cu azatioprină și infliximab.
consimțământ
pacientul și-a dat consimțământul scris în cunoștință de cauză pentru ca cazul său să fie raportat.
conflicte de interese
autorii declară că nu au conflicte de interese.
contribuțiile autorilor
Dr.J. Kelly a furnizat analiza patologică pentru lucrare. Dr. S. A. Taylor și Dr. D. E. Loomes a contribuit la conținutul și editarea manuscrisului.