fem olika kliniska enheter har beskrivits under ärftliga sensoriska och autonoma neuropatier – alla kännetecknas av progressiv funktionsförlust som främst påverkar de perifera sensoriska nerverna. Deras förekomst har uppskattats till cirka 1 av 25 000.
Typ 1Edit
ärftlig sensorisk neuropati typ 1 är ett tillstånd som kännetecknas av nervavvikelser i ben och fötter (perifer neuropati). Många människor med detta tillstånd har stickningar, svaghet och minskad förmåga att känna smärta och känna sig varm och kall. Vissa drabbade individer förlorar inte känslan, utan känner i stället skottvärk i ben och fötter. När störningen fortskrider kan de sensoriska avvikelserna påverka händer, armar, axlar och buk. Berörda individer kan också uppleva muskelavfall och svaghet när de blir äldre, men detta varierar mycket inom familjer.
drabbade individer får vanligtvis öppna sår (sår) på sina fötter eller händer eller infektioner i mjukvävnaden i fingertopparna (whitlows) som är långsamma att läka. Eftersom drabbade individer inte kan känna smärtan av dessa sår, kan de inte söka behandling direkt. Utan behandling kan såren smittas och kan kräva amputation av omgivningen.
om än sällan kan personer med ärftlig sensorisk neuropati typ 1 utveckla hörselnedsättning orsakad av avvikelser i innerörat (sensorineural hörselnedsättning).
tecken och symtom på ärftlig sensorisk neuropati typ 1 uppträder vanligtvis under en persons tonåringar eller tjugoårsåldern. Medan funktionerna i denna störning tenderar att förvärras med tiden, har drabbade individer en normal livslängd om tecken och symtom behandlas ordentligt.
typ 1 är den vanligaste formen bland de 5 typerna av HSAN. Dess historiska namn inkluderar mal perforant du pied, ulcero-mutilerande neuropati, ärftliga perforerande sår, familjär trofoneuros, familjär syringomyelia, ärftlig sensorisk radikulär neuropati, bland andra. Denna typ inkluderar en populär sjukdom Charcot-Marie-Tooth typ 2B syndrom (HMSN 2b). det kallas också HSAN subtyp 1C.
typ 1 ärvs som ett autosomalt dominerande drag. Sjukdomen börjar vanligtvis under tidig ungdom eller vuxen ålder. Sjukdomen kännetecknas av förlust av smärta sensation huvudsakligen i de distala delarna av underbenen; det vill säga i de delar av benen längre bort från kroppens centrum. Eftersom de drabbade individerna inte kan känna smärta, kan mindre skador i detta område inte omedelbart erkännas och kan utvecklas till omfattande sår. När infektion inträffar kan ytterligare komplikationer såsom progressiv förstörelse av underliggande ben följa och kan kräva amputation. I sällsynta fall åtföljs sjukdomen med nervdövhet och muskelavfall. Autonom störning, om den är närvarande, framträder som anhidros, en svettningsavvikelse. Undersökningar av nervstrukturen och funktionen visade tecken på neuronal degeneration såsom en markant minskning av antalet myeliniserade fibrer och axonal förlust. Sensoriska neuroner förlorar förmågan att överföra signaler, medan motorneuroner har minskad förmåga att överföra signaler.
gener relaterade till ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ 1:
mutationer i SPTLC1-genen orsakar ärftlig sensorisk neuropati typ 1. SPTLC1-genen ger instruktioner för att göra en del (subenhet) av ett enzym som kallas serin palmitoyltransferas (SPT). SPT-enzymet är involverat i att göra vissa fetter som kallas sfingolipider. Sfingolipider är viktiga komponenter i cellmembran och spelar en roll i många cellfunktioner.
SPTLC1-genmutationer minskar mängden SPTLC1-subenhet som produceras och resulterar i ett SPT-enzym med nedsatt funktion. Brist på funktionellt SPT-enzym leder till en minskning av sfingolipidproduktionen och en skadlig uppbyggnad av vissa biprodukter. Sfingolipider finns i myelin, vilket är täckningen som skyddar nerverna och främjar effektiv överföring av nervimpulser. En minskning av sfingolipider stör bildandet av myelin, vilket gör att nervceller blir mindre effektiva och så småningom dör. När sfingolipider inte tillverkas kan en ansamling av giftiga biprodukter också leda till nervcellsdöd. Denna gradvisa förstörelse av nervceller resulterar i förlust av känsla och muskelsvaghet hos personer med ärftlig sensorisk neuropati typ 1.
typ 2, medfödd sensorisk neuropatyedit
ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ II (HSAN2) är ett tillstånd som främst påverkar de sensoriska nervcellerna (sensoriska neuroner) som överför information om känslor som smärta, temperatur och beröring. Dessa känslor försämras hos personer med HSAN2. Hos vissa drabbade personer kan tillståndet också orsaka milda avvikelser i det autonoma nervsystemet, som styr ofrivilliga kroppsfunktioner som hjärtfrekvens, matsmältning och andning. Tecken och symtom på HSAN2 börjar vanligtvis i spädbarn eller tidig barndom.
det första tecknet på HSAN2 är vanligtvis domningar i händer och fötter. Strax efter förlorar drabbade individer förmågan att känna smärta eller känna sig varm och kall. Personer med HSAN2 utvecklar ofta öppna sår (sår) på händer och fötter. Eftersom drabbade individer inte kan känna smärtan av dessa sår, kan de inte söka behandling direkt. Utan behandling kan såren smittas och kan leda till amputation av det drabbade området. Oavsiktlig självskada är vanligt hos personer med HSAN2, vanligtvis genom att bita tungan, läpparna eller fingrarna. Dessa skador kan leda till spontan amputation av de drabbade områdena. Berörda individer har ofta skador och frakturer i händer, fötter, lemmar och leder som går obehandlade på grund av oförmågan att känna smärta. Upprepad skada kan leda till ett tillstånd som kallas Charcot-leder, där benen och vävnaden som omger lederna förstörs.
effekterna av HSAN2 på det autonoma nervsystemet är mer varierande. Vissa spädbarn med HSAN2 har problem med att suga, vilket gör det svårt för dem att äta. Personer med HSAN2 kan uppleva episoder där andningen saktar eller stannar under korta perioder (apnea); matsmältningsproblem som återflöde av magsyror i matstrupen (gastroesofageal reflux); eller långsam ögonblinkning eller gagreflexer. Berörda individer kan också ha svaga djupa senreflexer, såsom reflexen som testas när en läkare knackar på knäet med en hammare.
vissa personer med HSAN2 upplever en minskad smakkänsla på grund av förlusten av en typ av smakknopp på spetsen av tungan som kallas lingual fungiform papiller.
typ 2, medfödd sensorisk neuropati (även historiskt känd som Morvans sjukdom), kännetecknas av symtom i tidig spädbarn eller barndom. Övre & nedre extremiteter påverkas med kroniska sår och flera skador på fingrar och fötter. Smärta sensation påverkas övervägande och djupa senreflexer reduceras. Autoamputation av de distala falangerna är vanligt och så är neuropatisk leddegeneration. NCV visar reducerade eller frånvarande sensoriska nervverkningspotentialer och nervbiopsi visar total förlust av myeliniserade fibrer och minskat antal omyeliniserade fibrer. Det ärvs som ett autosomalt recessivt tillstånd.
gener relaterade till ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ 2:
det finns två typer av HSAN2, kallad HSAN2A och HSAN2B, var och en orsakad av mutationer i en annan gen. HSAN2A orsakas av mutationer i wnk1-genen, och HSAN2B orsakas av mutationer i FAM134B-genen. Även om två olika gener är inblandade är tecken och symtom på HSAN2A och HSAN2B desamma.
wnk1-genen ger instruktioner för att göra flera versioner (isoformer) av wnk1-proteinet. HSAN2A orsakas av mutationer som påverkar en viss isoform som kallas wnk1/HSN2-proteinet. Detta protein finns i cellerna i nervsystemet, inklusive nervceller som överför känslor av smärta, temperatur och beröring (sensoriska neuroner). Mutationerna involverade i HSAN2A resulterar i ett onormalt kort wnk1/HSN2-protein. Även om funktionen av detta protein är okänd är det troligt att den onormalt korta versionen inte kan fungera korrekt. Personer med HSAN2A har en minskning av antalet sensoriska neuroner; emellertid är den roll som wnk1/HSN2-mutationer spelar i den förlusten oklart.
HSAN2B orsakas av mutationer i FAM134B-genen. Dessa mutationer kan leda till ett onormalt kort och icke-funktionellt protein. FAM134B-proteinet finns i sensoriska och autonoma neuroner. Det är involverat i överlevnaden av neuroner, särskilt de som överför smärtsignaler, som kallas nociceptiva neuroner. När FAM134B-proteinet är icke-funktionellt dör neuroner genom en process av självförstörelse som kallas apoptos.
förlusten av neuroner leder till oförmåga att känna smärta, temperatur och beröringsupplevelser och till försämringen av det autonoma nervsystemet som ses hos personer med HSAN2.
typ 3, familjär dysautonomiredigera
familjär dysautonomi är en genetisk störning som påverkar utvecklingen och överlevnaden av vissa nervceller. Störningen stör celler i det autonoma nervsystemet, som styr ofrivilliga åtgärder som matsmältning, andning, produktion av tårar och reglering av blodtryck och kroppstemperatur. Det påverkar också det sensoriska nervsystemet, som styr aktiviteter relaterade till sinnena, såsom smak och uppfattningen av smärta, värme och kyla. Familjär dysautonomi kallas också ärftlig sensorisk och autonom neuropati, typ III.
problem relaterade till denna störning uppträder först under spädbarn. Tidiga tecken och symtom inkluderar dålig muskelton (hypotoni), matningssvårigheter, dålig tillväxt, brist på tårar, frekventa lunginfektioner och svårigheter att bibehålla kroppstemperaturen. Äldre spädbarn och småbarn med familjär dysautonomi kan hålla andan under långa perioder, vilket kan orsaka ett blåaktigt utseende på huden eller läpparna (cyanos) eller svimning. Detta andningsbeteende stannar vanligtvis vid 6 års ålder. Utvecklingsmilstoler, som promenader och tal, är vanligtvis försenade, även om vissa drabbade individer inte visar några tecken på utvecklingsfördröjning.
ytterligare tecken och symtom hos barn i skolåldern inkluderar sängvätning, kräkningar, minskad känslighet för temperaturförändringar och smärta, dålig balans, onormal krökning av ryggraden (skolios), dålig benkvalitet och ökad risk för benfrakturer och njur-och hjärtproblem. Berörda individer har också dålig reglering av blodtrycket. De kan uppleva en kraftig minskning av blodtrycket vid stående (ortostatisk hypotension), vilket kan orsaka yrsel, suddig syn eller svimning. De kan också ha episoder av högt blodtryck när nervös eller upphetsad, eller under kräkningar incidenter. Ungefär en tredjedel av barn med familjär dysautonomi har inlärningssvårigheter, till exempel en kort uppmärksamhet, som kräver specialundervisning. Vid vuxen ålder har drabbade individer ofta ökande svårigheter med balans och promenader utan hjälp. Andra problem som kan uppstå i tonåren eller tidig vuxen ålder inkluderar lungskador på grund av upprepade infektioner, nedsatt njurfunktion och försämrad syn på grund av den krympande storleken (atrofi) hos optiska nerver, som bär information från ögonen till hjärnan.
typ 3, familjär dysautonomi (fd) eller Riley-Day syndrom, är en autosomal recessiv sjukdom som främst ses hos judar av Östeuropeisk härkomst. Patienter med sensoriska och autonoma störningar. Nyfödda har frånvarande eller svag sugreflex, hypotoni och hypotermi. Försenad fysisk utveckling, dålig temperatur och motorisk samordning ses i tidig barndom. Andra funktioner inkluderar reducerade eller frånvarande tårar, deprimerade djupa senreflexer, frånvarande hornhinnereflex, postural hypotoni och relativ likgiltighet för smärta. Skolios är frekvent. Intelligens förblir normalt. Många patienter dör i spädbarn och barndom. Brist på flare med intradermal histamin ses. Histopatologi av perifer nerv visar minskat antal myeliniserade och icke-myeliniserade axoner. Katekolaminändningarna är frånvarande.
gener relaterade till ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ 3:
mutationer i IKBKAP-genen orsakar familjär dysautonomi.
IKBKAP-genen ger instruktioner för att göra ett protein som kallas IKK complex-associated protein (IKAP). Detta protein finns i en mängd olika celler i hela kroppen, inklusive hjärnceller.
nästan alla individer med familjär dysautonomi har två kopior av samma IKBKAP-genmutation i varje cell. Denna mutation kan störa hur information i IKBKAP-genen pusslas ihop för att göra en ritning för produktion av IKAP-protein. Som ett resultat av detta fel produceras en reducerad mängd normalt IKAP-protein. Denna mutation uppträder emellertid inkonsekvent. Vissa celler producerar nästan normala mängder av proteinet, och andra celler—särskilt hjärnceller—har mycket lite av proteinet. Kritiska aktiviteter i hjärnceller störs troligen av reducerade mängder eller frånvaron av IKAP-protein, vilket leder till tecken och symtom på familjär dysautonomi.
Typ 4, medfödd okänslighet för smärta med anhidrosedit
medfödd okänslighet för smärta med anhidros (CIPA), även känd som ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ IV (HSAN IV), kännetecknas av okänslighet för smärta, anhidros (oförmåga att svettas) och intellektuell funktionsnedsättning. Förmågan att känna all smärta (inklusive visceral smärta) är frånvarande, vilket resulterar i upprepade skador inklusive: oral självstympning (bitande av tunga, läppar och buckal slemhinna); bita av fingertopparna; blåmärken, ärrbildning och infektion i huden; Flera benfrakturer (varav många misslyckas med att läka ordentligt); och återkommande ledförskjutningar som resulterar i leddeformitet. Känsla av beröring, vibration och position är normala. Anhidros predisponerar för återkommande feberepisoder som ofta är den första manifestationen av CIPA. Hypotermi i kalla miljöer förekommer också. Intellektuell funktionsnedsättning av varierande grad observeras hos de flesta drabbade individer; hyperaktivitet och emotionell labilitet är vanliga.
ärftlig sensorisk neuropati typ IV (HSN4) är en sällsynt genetisk störning som kännetecknas av förlust av känsla (sensorisk förlust), särskilt i fötter och ben och, mindre allvarligt, i händer och underarmar. Den sensoriska förlusten beror på onormal funktion av små, omyeliniserade nervfibrer och delar av ryggmärgen som styr svar på smärta och temperatur samt andra ofrivilliga eller automatiska kroppsprocesser. Svettning är nästan helt frånvarande med denna sjukdom. Intellektuell funktionsnedsättning är vanligtvis närvarande.
typ 4, medfödd okänslighet för smärta med anhidros (CIPA), är ett autosomalt recessivt tillstånd och drabbade spädbarn närvarande med episoder av hypertermi som inte är relaterade till omgivningstemperatur, anhidros och okänslighet för smärta. Palmarhud förtjockas och charcot-leder är vanligtvis närvarande. NCV visar motoriska och sensoriska nervverkningspotentialer att vara normala. Histopatologin för perifer nervbiopsi avslöjar frånvarande små omyeliniserade fibrer och mitokondrier förstoras onormalt.
hantering av ärftlig sensorisk och autonom neuropati Typ 4:
behandling av manifestationer: behandlingen är stödjande och tillhandahålls bäst av specialister inom barnläkemedel, ortopedi, tandvård, oftalmologi och dermatologi. För anhidros: övervakning av kroppstemperatur hjälper till att vidta åtgärder i rätt tid för att förebygga/hantera hypertermi eller hypotermi. För okänslighet för smärta: ändra så mycket som rimligt ett barns aktiviteter för att förhindra skador. Oförmåga att tillhandahålla korrekt immobilisering som behandling för ortopediska skador försenar ofta läkning; dessutom ökar risken för infektion och invasiva ortopediska ingrepp. Metoder som används för att förhindra skador på läppar, buckala slemhinna, tunga och tänder inkluderar tandutdragning, och/eller arkivering (utjämning) av de skarpa incisal kanter av tänder, och/eller användning av en mun vakt. Hudvård med fuktgivare kan hjälpa till att förhindra palmar och plantar hyperkeratos och sprickbildning och sekundär risk för infektion; neurotrofisk keratit behandlas bäst med rutinvård för torra ögon, förebyggande av hornhinneinfektion och daglig observation av ögonytan. Interventioner för beteendemässiga, utvecklings-och motoriska förseningar samt pedagogiskt och socialt stöd för barn och ungdomar i skolåldern rekommenderas.
förebyggande av sekundära komplikationer: regelbundna tandundersökningar och begränsning av godis för att förhindra tandkaries; tidig behandling av tandkaries och periodontal sjukdom för att förhindra osteomyelit i underkäken. Under och efter kirurgiska ingrepp inkluderar potentiella komplikationer att identifiera och hantera snabbt hyper – eller hypotermi och otillräcklig sedering, vilket kan utlösa oväntad rörelse och resultera i sekundära skador.
typ 5, medfödd okänslighet för smärta med partiell anhidrosedit
ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ V (HSAN5) är ett tillstånd som främst påverkar sensoriska nervceller (sensoriska neuroner), som överför information om känslor som smärta, temperatur och beröring. Dessa känslor försämras hos personer med HSAN5.
tecken och symtom på HSAN5 uppträder tidigt, vanligtvis vid födseln eller under spädbarn. Personer med HSAN5 förlorar förmågan att känna smärta, värme och kyla. Djup smärtuppfattning, känslan av smärta från skador på ben, ligament eller muskler påverkas särskilt hos personer med HSAN5. På grund av oförmågan att känna djup smärta lider drabbade individer upprepade allvarliga skador som benfrakturer och ledskador som går obemärkt. Upprepade trauma kan leda till ett tillstånd som kallas Charcot-leder, där benen och vävnaden som omger lederna förstörs.
typ 5, medfödd okänslighet för smärta med partiell anhidros, manifesterar sig också med medfödd okänslighet för smärta & anhidros. Det finns en selektiv frånvaro av små myeliniserade fibrer som skiljer den från typ IV (CIPA).
gener relaterade till ärftlig sensorisk och autonom neuropati typ 5:
mutationer i NGF-genen orsakar HSAN5. NGF-genen ger instruktioner för att göra ett protein som kallas nervtillväxtfaktor beta (NGF Bisexuell) som är viktigt för utveckling och överlevnad av nervceller (neuroner), inklusive sensoriska neuroner. NGF-proteinet fungerar genom att fästa (binda) till dess receptorer, som finns på ytan av neuroner. Bindning av NGF-proteinet till dess receptor överför signaler till cellen för att växa och mogna och ta på sig specialiserade funktioner (differentiera). Denna bindning blockerar också signaler i cellen som initierar självförstörelseprocessen (apoptos). Dessutom spelar NGF-Säkerhetssignalering en roll i smärta sensation. Mutation av NGF-genen leder till produktion av ett protein som inte kan binda till receptorn och inte överför signaler korrekt. Utan korrekt signalering dör sensoriska neuroner och smärtsensation förändras, vilket resulterar i oförmåga hos personer med HSAN5 att känna smärta.