i 2012, Brenda Berchtold var slut på bröstcancer behandlingsalternativ när hennes onkolog i Baltimore föreslog en annan möjlighet: immunterapi. Dr. Leisha Emens ledde en klinisk prövning för Tecentriq (atezolizumab), och Berchtold skulle få infusioner en gång var tredje vecka i nästan ett år.
den 55-åriga mamman till två hade fått en diagnos av cancer i hennes högra bröst 1986 efter att hon kände en ärtstorlek under en självundersökning. Resultaten av en biopsi visade att cancern var östrogenreceptor negativ, progesteronreceptor negativ och HER2 negativ, vilket innebar att hon hade en aggressiv form av sjukdom som kallas trippel-negativ bröstcancer. Hon genomgick en lumpektomi följt av strålning och åtnjöt sju års eftergift. Men då kom cancern tillbaka.
Trippelnegativ bröstcancer svarar inte på hormonella terapier eller läkemedel som riktar sig mot HER2-proteinet, och Berchtold uthärde flera omgångar av kemoterapi genom åren bara för att se cancern så småningom återvända i hennes högra bröst. År 2009 genomgick hon en bilateral mastektomi, men ett år senare visade skanningar bevis på cancer i hennes lymfkörtlar och bröstben. Emens, som nu är medledare för UPMC Hillman Cancer Centers immunologi-och Immunterapiprogram i Pittsburgh, Pennsylvania, föreslog att Berchtold skulle anmäla sig till en vaccinförsök, men hennes cancer utvecklades medan hon var på rättegången. Det var då Emens föreslog Tecentriq-rättegången.
slutligen, 2013, fick Berchtold goda nyheter efter 12 veckors behandling. Resultaten av en CT-skanning avslöjade en signifikant minskning av storleken på hennes tumörer. Hon var också lättad över att biverkningarna hon upplevde från immunterapin, såsom muskelsvaghet, trötthet och ansiktssvullnad, var mycket mer tolerabla än vad hon hade upplevt under kemoterapi. Symtomen var resultatet av en vanlig biverkning som kallas hypotyreos och kunde behandlas med medicinering. År 2016 visade skanningarna inga tecken på sjukdom i hennes kropp.
” det var som att slå lotteriet”, säger Berchtold. ”I åratal hade jag känt mig trött och sjuk eftersom jag var in och ut ur kemoterapi, men nu vet jag hur det är att känna sig normal. Jag har energi igen.”
Berchtold var en del av en klinisk fas 1-studie som föranledde ytterligare kliniska prövningar för Tecentriq, en programmerad death-ligand 1 (PD-L1) kontrollpunktshämmare som förhindrar att cancerceller gömmer sig från immunsystemet. Även om hon tog medicinen som ett enda medel, visade senare studier att läkemedlet var mer effektivt i kombination med kemoterapi. I mars blev läkemedlet den första immunterapin som godkänts av Food and Drug Administration (FDA) i kombination med Abraxane (nab-paklitaxel), en typ av kemoterapi, för patienter med trippelnegativ bröstcancer som inte kan avlägsnas kirurgiskt och är lokalt avancerad eller metastatisk. Det andra kravet för att ta emot läkemedlet är att immunceller i tumören måste testa positivt för PD-L1-proteinet.
godkännandet baserades på resultaten från fas 3 IMpassion 130-studien, som inkluderade 902 patienter med metastatisk trippelnegativ bröstcancer som fick kemoterapi med antingen Tecentriq eller placebo. Studien visade att hos patienter som var PD-L1-positiva var medianöverlevnaden för immunterapigruppen 25 månader jämfört med 18 månader för placebogruppen.
”vi har inte haft mycket bra behandlingsstrategier för trippelnegativ bröstcancer och att se mer än en nio månaders förbättring av den totala överlevnaden för en befolkning som vanligtvis ges 12 till 18 månader att leva är verkligen övertygande”, säger Dr.Heather McArthur, medicinsk chef för bröstonkologi vid Cedars-Sinai Medical Center i Los Angeles. ”Det finns otrolig entusiasm i det medicinska samfundet om immunterapistrategier.”
nya metoder för UNCLOAKING CANCER
även om godkännandet firas av bröstcancergemenskapen var immunterapier tillgängliga år tidigare för patienter med melanom och lung -, njure-eller blåscancer. ”Detta beror på att dessa cancerformer är mer benägna att ha mycket muterade proteiner som kan erkännas som främmande av immunsystemet”, säger Emens. ”Bröstcancer är mindre sannolikt att ha många mutationer.”Cancer som har fler mutationer induceras vanligtvis av exponering för miljöfaktorer som solljus eller rökning. Bröstcancer har inte så tydlig cancerframkallande exponering, säger Emens.
Trippelnegativ bröstcancer, som står för cirka 15% till 20% av alla bröstcancer, har traditionellt behandlats med kemoterapi, vilket kan orsaka biverkningar inklusive håravfall, illamående, trötthet, perifer neuropati och lågt blodtal. Trippelnegativ bröstcancer var den första formen av sjukdomen som var inriktad på immunterapistudier eftersom dessa tumörer har högre nivåer av T-celler som kallas tumörinfiltrerande lymfocyter som kan aktiveras av kontrollpunktshämmare. I de tidiga studierna när immunterapi användes som ett enda medel var svarsfrekvensen cirka 10%, men sedan började forskare kombinera Tecentriq med kemoterapi och svarsfrekvensen förbättrades.
”Impassionsdata visade att immunterapi har en roll i bröstcancer”, säger Dr.Jennifer Litton, en bröstmedicinsk onkolog vid University of Texas MD Anderson Cancer Center i Houston. ”Nu undersöker forskare de potentiella fördelarna med att kombinera immunterapi med andra behandlingar som strålning, olika kemoterapier, vacciner och andra immunterapier.”
McArthur har studerat kombinationen av checkpoint-hämmaren Keytruda (pembrolizumab) med strålning hos patienter med metastatisk trippelnegativ sjukdom. ”I denna process bryts tumören ner av strålningen i tumörfragment, och detta utlöser ett svar när immunsystemet försöker städa upp skräpet”, säger McArthur. Av de 17 patienterna i hennes senaste studie upplevde 33% ett partiellt svar, och en kvinna hade ett så exceptionellt svar att hon inte har några tecken på sjukdom. Hon avslutade behandlingen för mer än ett år sedan och kräver ingen underhållsbehandling. De uppmuntrande resultaten från den metastatiska studien motiverade McArthur och hennes kollegor att undersöka om strålning med immunterapi kan gynna patienter som får kombinationen i de tidiga stadierna av sjukdomen.
forskare har också studerat de potentiella fördelarna med att kombinera Keytruda med kemoterapi hos kvinnor med bröstcancer i tidigt stadium. I en fas 2-studie fick kvinnor med steg 2 eller 3 lokalt avancerad trippelnegativ eller hormonreceptorpositiv/HER2-negativ bröstcancer kemoterapi ensam eller med Keytruda före operationen.
”vi fann att tillsats av immunterapi till kemoterapi tredubblade sannolikheten för ett fullständigt svar”, säger Dr.Rita Nanda, docent i medicin och chef för bröstmedicinsk onkologi vid University of Chicago Medicine. ”Det innebar att det inte fanns någon cancer kvar vid operationen.”Resultaten ledde till en pågående fas 3-studie, och om denna studie bekräftar de tidigare resultaten kan detta bli en ny standard för vård för bröstcancer i tidigt stadium, säger Nanda.
även om biverkningarna av immunterapier vanligtvis är mindre försvagande än kemoterapier, kan vissa patienter uppleva allvarliga toxiciteter på grund av dessa nya läkemedel, varnar Dr.Elizabeth Mittendorf, chef för Bröstimmunonkologiprogrammet vid Dana-Farber/Brigham och Women ’ s Cancer Center i Boston. Diarre eller buksmärta kan vara ett tecken på kolit, och förvärrad hosta, andfåddhet eller bröstsmärta kan vara symtom på pneumonit. Hormonkörtelproblem och hepatit är också möjliga biverkningar. Dessa patienter kan behöva tillfälligt stoppa immunterapi tills deras problem är lösta, eller de kan kräva behandling med steroid. ”Hälsopersonalen som svarar på telefonerna för dessa patienter måste ha en annan tröskel än för symtom som härrör från kemoterapi”, säger Mittendorf.
expanderande IMMUNTERAPIALTERNATIV
bröstcancervacciner har också fått uppmärksamhet som en annan strategi för att stimulera ett immunsvar. Cancerceller har ofta molekyler som kallas antigener på sina ytor, och vaccinerna hjälper T-celler att ”komma ihåg” dessa proteiner när det är dags att starta en attack för att förhindra återfall. ”I sig är de T-cell-eliciterande vaccinerna som vår grupp har studerat inte tillräckligt för att stimulera ett immunsvar som kan eliminera en tumör, men vi har presenterat några data som tyder på att vacciner kan fungera bra med trastuzumab”, säger Mittendorf. Herceptin (trastuzumab) är en monoklonal antikropp som riktar sig mot HER2-proteinet vid bröstcancer.
även om Tecentriq har godkänts som initial terapi i kombination med kemoterapi för att behandla PD-L1-positiv metastatisk bröstcancer, undersöker forskare också nya metoder för tidpunkten för immunterapi under behandlingen. Dr Antoinette Tan, chef för bröstmedicinsk onkologi vid Levine Cancer Institute vid Atrium Health i North Carolina, var intresserad av att utforska de potentiella fördelarna med att administrera kemoterapien ensam innan man började kombinationen av kemoterapien och immunterapi. Hon leder en klinisk prövning för patienter med HER2-negativ metastatisk bröstcancer, och en grupp får kemoterapi ensam i två cykler innan Keytruda ingår. Den andra gruppen tar båda behandlingarna på förhand.
deltagarna tillhandahåller också biopsiprover före och efter behandling så att forskarna kan testa för biomarkörer som PD-L1 och tumörinfiltrerande lymfocyter. ”Med hjälp av tumörvävnadsproverna hoppas vi kunna identifiera vilka biomarkörer som kan användas för att förutsäga vem som kommer att reagera bättre på de olika behandlingssekvenserna”, säger Tan.
Janet Frazier, 63, gick nyligen med i denna kliniska prövning efter flera omgångar av olika kemoterapier misslyckades med att stoppa en ny utveckling av sjukdomen. Frazier, som fick en trippelnegativ bröstcancerdiagnos 2009, hade haft sex års remission efter kemoterapi, kirurgi och strålning, men då upptäckte hon en bula på baksidan av huvudet och en annan på buken.
”jag hade fått höra att om trippelnegativ cancer svarar på behandlingen och inte kommer tillbaka på fem år, minskar oddsen för återfall”, säger Frazier.
hon såg sin husläkare och en allmän kirurg, och båda trodde att hon hade en cysta på baksidan av huvudet och en fet lipom — en godartad tumör — på buken. Men Fraziers hudläkare uppmanade henne att få klumparna biopsierade på grund av hennes cancerhistoria. I 2016 fick Frazier veta att klumparna testade positivt för trippelnegativ bröstcancer, och skanningar avslöjade att cancern hade spridit sig till hennes lungor, hjärna, buk och lymfkörtlar.
”jag hade aldrig drömt om att min cancer skulle komma tillbaka som hudstötar”, säger Frazier, som bor i Davidson, North Carolina. ”Det var förödande nyheter.”
Tan ansåg Keytruda-försöket, men Frazier var inte berättigad på grund av tumörerna i hennes hjärna. Efter två års kemoterapi, flera strålningsbehandlingar till enskilda hjärntumörer och slutligen hela hjärnstrålningen kunde hon delta. Frazier började ta emot kemoterapiläkemedlet Taxol (paklitaxel) i sex veckor och lade till Keytruda i December 2018. Efter sex veckors immunterapi hörde hon goda nyheter för första gången på 18 månader: tumörerna stabiliserades eller krympte. Den trenden har fortsatt.
år 2009 var Fraziers bön att leva tillräckligt länge för att se sin son, en senior i gymnasiet, examen. Sedan dess har hon haft möjlighet att delta i sin amerikanska Naval Academy-examen och hennes dotters bröllop. ”Jag är bara så glad att jag är på rätt väg”, säger Frazier. ”Jag har hopp.”
även om berättelser som hennes uppmuntrar till ytterligare utforskning av immunterapier, erkänner forskare att många obesvarade frågor kvarstår, och många patienter svarar inte på den för närvarande godkända immunterapin. I IMpassion-studien har de flesta av de ursprungliga 900-plus-inskrivna ännu inte nått 25 månaders uppföljning, säger Mittendorf och måste fortsätta att följas för kliniska resultat.
”vi behöver en förbättrad förståelse för vem som är och svarar inte på immunterapi, vem kommer att utveckla toxiciteter, hur man behandlar patienter när de utvecklas på immunterapi och hur man gör andra subtyper av cancer mottagliga för immunterapi”, säger hon. ”Men det senaste FDA-godkännandet har återupplivat entusiasm inom området för att fortsätta undersöka dessa behandlingsstrategier.”