Brentuximab vedotin (även känd som SGN-035; Adcetris Ukrainian av Seattle Genetics Inc.) är ett antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) eller immunokonjugat riktat till CD30, vilket uttrycks i klassiskt hodgkin-lymfom (HL) och systemiskt anaplastiskt storcellslymfom (sALCL). CD30 (tumörnekrosfaktorreceptor superfamilj, medlem 8; tnfrsf8) är en typ i transmembranreceptor som delar sekvenshomologi i den extracellulära domänen med andra medlemmar av tumörnekrosfaktor (TNF) receptor superfamilj.
CD30 uttrycks starkt på Reed Sternberg-cellerna, de stora, ofta multinukleära cellerna med en märklig morfologi och en ovanlig immunofenotyp, som inte liknar någon normal cell i kroppen och som utgör kännetecknet för Hodgkins sjukdom (HD).
på normala vävnader har CD30 en begränsad uttrycksprofil begränsad till aktiverade T-celler, aktiverade B-celler och aktiverade naturliga mördarceller. Denna uttrycksprofil gör CD30 till ett idealiskt mål för monoklonal antikropp (mAb)-baserade terapier av Hodgkins sjukdom.
Brentuximab vedotin, länkar den chimära Anti-CD30 monoklonala (cAC10), härledd från fusionen av den variabla tunga och lätta regionen i den murina Anti-CD30-antikroppen AC10 med den konstanta gamma1-tunga och kappa-lätta regionen i det humana immunoglobulinet, via en proteas-klyvbar länkare till ett mikrotubuli-störande medel, monometyl auristatin E (MMAE), ett syntetiskt derivat av dolastatin 10, ett naturligt immunoglobulin cytostatisk pseudopeptid som ursprungligen isolerades från den marina skalfria blötdjur Dorabella auricularia.
länksystemet i brentuximab vedotin, som består av en tiolreaktiv maleimidokaproyl spacer, dipeptiden valin–citrullin linker, och en självimolativ, p-amino-bensyloxikarbonyl eller PABC, spacer, är utformad för att vara stabil i blodomloppet.
efter bindning till CD30 på cellytan initierar internalisering. Vid internalisering i CD30-Uttryckande tumörceller, monometyl auristatin E, som utövar sin potenta cytostatika effekt genom att hämma mikrotubuli montering, tubulin-beroende GTP hydrolys och polymerisation, frigörs via proteolytisk klyvning
slutligen, efter bindning till tubulin, monometyl auristatin E stör mikrotubuli nätverk i cellen, vilket i sin tur inducerar cellcykelstopp och resulterar i apoptotisk död av CD30-Uttryckande tumörcell.
Struktur
Figur 1.0: Struktur av mAb (cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin har en ungefärlig molekylvikt av 153 kDa (149,2–152,8 kDa) . Cirka 4 molekyler monometyl auristatin E är fästa vid varje antikroppsmolekyl. läkemedlet framställs genom kemisk konjugering av antikroppen och små molekylkomponenter. Antikroppen produceras av äggstock eller cho-celler från kinesisk Hamster från däggdjur. De små molekylkomponenterna produceras genom kemisk syntes.
figur 2.0: Brentuximab vedotin är ett antikropp-läkemedelskonjugat bestående av antikroppen cAC10, specifikt för humant CD30, det mycket potenta antimikrotubule-medlet monometyl auristatin E (MMAE) och en proteas klyvbar länkare som kovalent fäster MMAE till cAC10.
farmakodynamik
Brentuximab vedotin orsakar apoptos av tumörceller genom att förhindra cellcykelprogression av G2 till m-fasen genom störning av det cytosoliska mictrotuble-nätverket.
Absorption
Brentuximab vedotin administreras endast som en intravenös infusion vilket resulterar i 100% absorption.
proteinbindning
Monometyl auristatin E har ett plasmaproteinbindningsområde på 68-82%. Högproteinbundna läkemedel kommer sannolikt inte att förskjuta det.
Metabolism
endast en liten del av monometyl auristatin E eller MMAE metaboliseras huvudsakligen via oxidation av CYP3A4 och CYP3A5.
elimineringsväg
Monometyl auristatin E elimineras av avföring (med 72% oförändrad) och urin.
halveringstid
den terminala halveringstiden är 4-6 dagar.
Clearance
Monometyl auristatin E elimineras i levern men inga kvantitativa studier har utförts.
toxicitet
den allvarligaste toxiska reaktionen hos patienter är progressiv multifokal leukoencefalopati. Andra toxiciteter inkluderar benmärgsundertryckning, infusionsreaktioner, perifer neuropati, Stevens-Johnsons syndrom och tumörlyssyndrom.
godkännande
hittills är läkemedlet indicerat för behandling i återfall HL och sALCL. Läkemedlet är för närvarande inte godkänt för konsolideringsbehandling hos HL-patienter omedelbart efter ASCT.
godkännande inkluderar:
- Hodgkin lymfom (HL) efter svikt på autolog stamcellstransplantation (ASCT)
- HL hos patienter som inte är ASCT-kandidater efter svikt på minst 2 multiagenta kemoterapiregimer
- systemiskt anaplastiskt storcellslymfom (sALCL) efter svikt på minst 1 multiagent kemoterapiregim
dessa indikationer är godkända enligt accelererat godkännande baserat på total svarsfrekvens. En förbättring av patientrapporterade resultat eller överlevnad har inte fastställts. Baserat på tillsynsmyndigheten kan godkännande för dessa indikationer vara beroende av kontroll och beskrivning av klinisk nytta i bekräftande prövningar.
ett stort antal pågående kliniska prövningar (fas I – IV) genomförs. Brentuximab vedotin marknadsförs adcetris av Seattle Genetics Inc. i Nordamerika och Takeda onkologi i resten av världen.
Klicka här för en översikt över andra kliniska prövningar med brentuximab vedotion.
förskrivningsinformation
- höjdpunkter i förskrivningsinformation inklusive Boxed WARNING (U. S.)- PDF
- sammanfattning av produktegenskaper (Europa – – PDF
- Bipacksedel: Information för patienten-PDF
medicinskt nödvändigt
baserat på National Comprehensive Cancer Network bisexual (NCCN Ukrainian), en allians av 26 av världens ledande cancercentra, anses brentuximab vedotin vara medicinskt nödvändigt för behandling av individer med cancer:
- Hodgkin lymfom (HL) och något av följande
- efter misslyckande av autolog hematopoietisk stamcellstransplantation (AHSCT); eller
- efter misslyckande av minst två tidigare kemoterapiregimer med flera medel hos individer som inte är AHSCT-kandidater; eller
- som cytoreduktion före antingen autolog eller allogen stamcellstransplantation för återfall eller eldfast Hodgkin-lymfom; eller
- som tidig konsolideringsbehandling efter en autolog stamcellstransplantation för individer med något av följande:
- primärt eldfast Hodgkin-lymfom (underlåtenhet att uppnå fullständig remission, som bestäms av utredaren); eller
- återfallit Hodgkin-lymfom med en initial remissionstid på mindre än 12 månader; eller
- Extranodal involvering i början av kemoterapi före transplantation.
- anaplastiskt storcellslymfom (ALCL)
- systemiskt anaplastiskt storcellslymfom (sALCL) efter misslyckande av minst en tidigare kemoterapi med flera medel.
- CD30 + kutan ALCL.
- Brentuximab vedotin anses vara undersökande och inte medicinskt nödvändigt när ovanstående kriterier inte är uppfyllda och för alla andra indikationer inklusive, men inte begränsat till, mycosis fungoides och SEZ Bacoriry syndrom.
referens
K, Hansmann ML. Hodgkin och Reed/Sternberg-cellen. Int J Biochem Cell Biol. 2005 Mar; 37 (3):511-7.
Wahl AF, Klussman K, Thompson JD, Chen JH, Francisco LV, Risdon G, Chace DF, Siegall CB, Francisco JA. et al. Anti-CD30 monoklonal antikropp SGN-30 främjar tillväxtstopp och DNA-fragmentering in vitro och påverkar antitumöraktivitet i modeller av Hodgkins sjukdom. Cancer Res. 2002 Juli 1; 62 (13): 3736-42.
Francisco ja, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, ett anti-CD30-monometyl auristatin E-konjugat med potent och selektiv antitumöraktivitet. Blod. 2003 Augusti 15;102 (4):1458-65. Epub 2003 April 24.
Bai r, Pettit GR, Hamel E. Dolastatin 10, en kraftfull cytostatisk peptid härledd från ett marint djur. Hämning av tubulinpolymerisation medierad genom vinca-alkaloid-bindningsdomänen. Biochem Pharmacol. 1990 Juni 15;39 (12): 1941-9.
Adcetris förskrivningsinformation. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). November 2014.
foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Förpackningsillustration 1.0: struktur av Brentuximab Vedotin med tillstånd: Seattle Genetics, Inc. Illustration 2.0: schematisk Brentuximab vedotin. Artighet EMEA / Utskottet för läkemedel för humant bruk (CHMP). Används med tillstånd.