Hyperdynamisk cirkulation i levercirros: inte perifer vasodilatation men ’splanchnic steal’

introduktion

det är allmänt accepterat att levercirros är associerad med en hyperdynamisk cirkulation och perifer vasodilatation. Oxford lärobok of Medicine beskriver de kliniska egenskaperna hos ’spolas extremiteter, avgränsande pulser och kapillärpulsationer’ i cirros,1 och en vilande takykardi och systemisk hypotension, med experimentella bevis för förhöjd hjärtminutvolym och minskad total systemisk vaskulär resistans, bekräfta förekomsten av en hyperdynamisk cirkulation. 1988 föreslog Schrier och kollegor2 den perifera arteriella vasodilatationshypotesen för att redogöra för denna hyperdynamiska cirkulation samt initiering av natrium-och vattenretention vid cirros. Många efterföljande teorier har förklarats för att förklara den underliggande mekanismen för denna perifera arteriella vasodilatation. De flesta föreslår produktion av eller misslyckande med att metabolisera en cirkulerande vasodilatorsubstans som orsakar minskad vaskulär ton, rekrytering av arteriovenösa anastamoser och systemisk hypotoni. Olika kandidat vasodilatatorer har föreslagits, inklusive kväveoxid, eikosanoider, gallsalter, adenosin och takykininer, såsom substans P och kalcitonin‐genrelaterad peptid.3 Denna oidentifierade vasodilatatorsubstans har hållits ansvarig för natrium‐och vattenretentionen associerad med ascites på grund av den därmed följande aktiveringen av det sympatiska nervsystemet, renin‐angiotensin-aldosteron och vasopressinsystem. Kväveoxid har fått mest uppmärksamhet, 4 även om det är intressant att notera att det finns få tecken på förhöjd basal kväveoxidfrisättning i perifer cirkulation hos patienter med tidig eller avancerad cirros.5-7

även om det finns en markant minskning av total systemisk vaskulär resistens, bestrider vi tron att levercirros är associerad med perifer vasodilatation, och att detta beror på effekterna av en systemisk cirkulerande vasodilatator substans. Detta överensstämmer inte med kliniska observationer eller experimentella bevis, som har visat lite bevis på perifer vasodilatation. Enligt vår erfarenhet har patienter med avancerad cirros sällan ’spolade periferier och kapillärpulsationer’. Även om arteriolär vasodilatation i form av spindel naevi och palmar erytem kan vara närvarande, är deras förekomst oförutsägbar och korrelerar inte med sjukdomens svårighetsgrad. Termografi visar att patienter med avancerad levercirros har svala periferier, med hudblekning och dålig kapillärperfusion.8 faktum är att patienter med cirros i kliniska frågeformulär är mer benägna att klaga på kalla händer.9 hemodynamiska mätningar visar att medan splanchniskt blodflöde ökas markant, reduceras 10 blodflöde signifikant i övre och nedre lemmarna11,12 såväl som extra‐splanchnic viscera13 inklusive hjärnan.14

hur redogör vi då för resultaten av perifer vasokonstriktion inför en hyperdynamisk cirkulation? Vi föreslår att den höga hjärtproduktionen och systemisk hypotoni relaterar till den markerade och dysregulerade splanchnic vasodilatationen som följd av utvecklingen av levercirros och som ett resultat av portalhypertension. Leverfibros orsakar en markant försämring av portalblodflödet i levern och maladaptiv splanchnic vasodilatation försöker rätta till den associerade minskningen av leverperfusion genom att öka blodflödet och trycket i portalvensystemet. I stället för att öka perfusion av levern resulterar denna hyperemi och hypertoni i inkrementell skakning av portalblod i den systemiska cirkulationen via porto systemiska säkerhetsanastamoser. Progressiv kollateral shunting förvärrar minskningen av portalblodflödet till levern, vilket skapar ett sant stjälfenomen (Figur 1). Både arteriella och venösa stjälningar äger rum i denna modell: arteriell stjäl sker från den systemiska cirkulationen till det splanchniska artärsystemet, medan venös stjäl sker från portalveninflödet av levern till de porto‐systemiska säkerheterna. Denna senare stjäl blir extrem vid avancerad leversjukdom, där blodflödet i portalvenen till och med kan vändas. Detta stöds av korrelationen av försämrad leverfunktion med ökad hjärtproduktion och azygot (säkerhet) blodflöde,15 och minskningar i leverperfusion.16

de grundläggande kardiovaskulära konsekvenserna av levercirros verkar därför bero på en ’splanchnic steal’ där progressiv och obeveklig vasodilatation av splanchnic bed inträffar. Homeostatiska mekanismer, inklusive aktivering av neurohumorala reflexer, försöker korrigera dessa störningar och leder inte till perifer vasodilatation utan perifer vasokonstriktion med reducerad vävnadsperfusion. Plasmakoncentrationer av vasokonstriktormediatorer såsom katekolaminer, angiotensin II och endotelin är förhöjda och leder till ökningar av perifer vaskulär ton.7,12 faktum är att systemisk blockad av det sympatiska nervsystemet eller renin‐angiotensinsystemet orsakar djup hypotoni hos patienter med cirros.17,18 detta indikerar igen att den perifera cirkulationen är under ökad vasokonstriktorton, trots systemisk hypotension och en minskning av total systemisk vaskulär resistans: homeostatiska mekanismer som försöker upprätthålla blodtrycket trots resistent och ihållande splanchnic vasodilatation. Detta förklarar också de försämrade pressorresponserna på exogent administrerade vasokonstriktormedel,såsom noradrenalin och angiotensin II,19, 20 eftersom den basala vaskulära tonen i de extra‐splanchniska cirkulationerna redan har ökat, och ytterligare stimulering kommer inte att kunna producera samma inkrementella svar som det som observerats hos normala friska frivilliga.

denna ’splanchnic steal’ överensstämmer med och hjälper till att förklara de observerade hemodynamiska svaren på två terapeutiska manövrer som används hos patienter med cirros. En transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPSS) sätts in för att minska risken för varicealblödning genom att lindra portalhypertension genom ökad säkerhetsbyte. Detta förvärrar de hemodynamiska störningarna av cirros, 21 vilket leder till ökningar av hjärtutgången, minskningar av lever sinusformad perfusion och progressiv perifer vasokonstriktion. Däremot orsakar terlipressin, en långverkande analog av vasopressin, selektiv splanchnisk vasokonstriktion och används vid behandling av hepatorenalt syndrom.22 administrering av terlipressin förbättrar blodtrycket och njurfunktionen genom att minska stjälken i den splanchniska cirkulationen och avleda blod till systemiska och njurcirkulationer.

vi skulle därför föreslå att även om levercirros är associerad med en hyperdynamisk cirkulation och låg total systemisk vaskulär resistens, är markerad perifer arteriell vasokonstriktion den dominerande kliniska bilden. Vi antar att dessa uppenbarligen motsägelsefulla fenomen återspeglar en ’splanchnic steal’ – effekt där dysregulerad splanchnic vasodilatation och porto‐systemisk shunting inducerar ett högt hjärtutgångstillstånd associerat med perifer extra‐splanchnic vasokonstriktion.