Abstrakt
prostataspecifikt antigen (PSA) är det viktigaste diagnostiska verktyget när det gäller prostatacancer men det har allvarliga begränsningar. Därför finns det ett akut behov av mer känsliga och specifika biomarkörer för prostatacancerprognos och patientuppföljning. Nya framsteg ledde till upptäckten av många nya diagnostiska/prognostiska tekniker och gav oss många värdefulla kandidater. Detta dokument granskar kortfattat de mest lovande biomarkörerna med avseende på deras implementering i screening, tidig upptäckt, diagnostisk bekräftelse, prognos och förutsägelse av terapeutiskt svar eller övervakning av sjukdom och återfall; och deras användning som möjliga terapeutiska mål. Denna översyn undersöker också de möjliga framtida riktningarna inom området för prostatacancermarkörforskning.
1. Inledning
prostatacancer är den sjätte ledande orsaken till cancerrelaterad död hos män (det är nu den andra i USA och först i Storbritannien) . Även om det finns undantag är det inte en särskilt aggressiv form av cancer, och det tenderar att metastasera främst till ben och lymfkörtlar . Många faktorer har visat sig vara inblandade i utvecklingen av prostatacancer, inklusive kost och genetik. Kurativ behandling innebär i allmänhet kirurgi, olika former av strålterapi eller, mindre vanligt, kryokirurgi. Hormonbehandling och kemoterapi genomförs vanligtvis inte, såvida inte sjukdomen når avancerade stadier och det har förekommit fall där hormonbehandling har kombinerats med strålbehandling .
under åren har många markörer använts för diagnos och uppföljning av prostatacancer. Prostataspecifikt antigen (PSA) är den vanligaste markören som används för detektering och uppföljning av prostatacancer, och fram till nyligen ansågs PSA vara den mest tillförlitliga markören för att förutsäga prostatacancer . 1994 godkände FDA användningen av PSA-testet i samband med en digital rektalundersökning (DRE) för att testa asymptomatiska män för prostatacancer. PSA-nivåer i blodet högre än 4, 0 ng/mL är en indikation på prostatacancer. Studier har visat att nivåerna av fri PSA i serumet fungerar som en mer exakt markör för BPH, medan nivåerna av XX1-antichymotrypsin-PSA-komplexet mer exakt förutsäger prostatacancer .
på senare tid har dock PSA-screening fallit under kontroverser eftersom det detekteras i 30-50% av fallen av godartad prostatahyperplasi och i endast 20% av fallen av prostatacancer. Nya bevis tyder på att vissa prostatacancerpatienter kan uppvisa PSA-nivåer under 4.0 ng / mL, medan PSA-nivåer kan påverkas av olika andra faktorer, såsom prostatit, urinvägsinfektion och godartad prostatahyperplasi (BPH) . Dessutom, för behandling av BPH, används en mängd olika läkemedel (5-reduktashämmare, dvs finasterid och dutasterid) för att minska PSA i blodet .
av de män som uppvisar förhöjda PSA-nivåer i blodet är endast 25% associerade med prostatacancer. För att få mer exakta avläsningar på sambandet mellan PSA-nivåer och prostatacancer beaktas andra faktorer, såsom fri kontra total PSA, ålder (PSA ökar med ålder), PSA-hastighet och fördubblingstid, pro-PSA och PSA-densitet i övergångszonen . Hastighet avser förändringshastigheten i en mans PSA-nivå över tiden, uttryckt i (ng/mL)/år, medan fördubblingstiden avser den tidsperiod då koncentrationen av PSA i blodet fördubblas. Pro-PSA avser flera inaktiva PSA-prekursorer som har föreslagits att starkare associeras med prostatacancer, medan PSA-densitet avser blodnivån av PSA dividerat med volymen av den inre delen av prostata som omger urinrörets övergångszon.
frånvaron av en tillförlitlig markör för diagnos och uppföljning av prostatacancer skapar efterfrågan på nya, specifika, känsliga och kostnadseffektiva biologiska markörer. I den här översynen kommer vi att fokusera på nya biologiska markörer för prostatacancerprognos och patientuppföljning och möjligheten att bli riktade som markörer för prostatacancerbehandling.
2. Den ideala markören
endast ett fåtal markörer har lyckats klara tidstestet och ingått kliniska prövningar. Huvudegenskaperna hos en idealisk tumörmarkör är dess specificitet för en given tumörtyp och dess känslighet, och den bör också ge förvarning före klinisk diagnos. Markörens nivåer bör noggrant avbilda framsteg eller regression av måltumören. En kort halveringstid skulle möjliggöra frekventa seriemätningar. Slutligen bör detektionstestet vara billigt och icke-invasivt för att möjliggöra patientundersökning och också vara acceptabelt av majoriteten av patienterna. Slutligen bör tumörassocierade markörer kunna förutsäga den metastatiska starten eller, i avancerade stadier, bestämma den metastatiska spridningen .
3. Nuvarande Prostatacancermarkörer
de snabba framstegen i övergripande detektionstekniker har gjort det möjligt att identifiera ett stort antal nya möjliga biomarkörer; emellertid har en ny studie på prostatacancervävnadsprover visat att ekvivalensen mellan RNA-transkript och proteinprodukter endast varierar mellan 48% och 64% . Eftersom proteiner är de verkliga funktionella molekylerna i cellen har mycket av den nuvarande forskningen skiftat mot definitionen av enbart proteinmarkörer. De mest lovande prostatacancermarkörerna bland andra är prostataspecifikt membranantigen (PSMA), prostata stamcellsantigen (PSCA), tidigt prostatacancerantigen (EPCA), förstärkare av zeste homolog Gen 2 (EZH2) och urokinas plasminogenaktivator (uPA) .
PSMA är ett typ II-integrerat membranglykoprotein, som ursprungligen identifierades 1987 som signifikant överuttryckt i epitelcellerna hos prostatacancerpatienter. Sedan dess har det genomgått flera utvärderingar med blandade resultat. Känsligheten och specificiteten hos PSMA för att skilja prostata adenokarcinom från någon annan typ av malignitet är 65,9% respektive 94,5%. Vissa tror att det kan användas för att kontrollera utvecklingen av sjukdomen efterbehandling. Det kan också delta i radiologisk avbildning av prostatacancer och har studerats som ett möjligt mål för monoklonala antikroppar för att bekämpa prostatacancer på grund av dess överuttryck, trots att dess funktion i prostatacancer fortfarande är oklar .
PSCA är ett prostataspecifikt glykosylfosfatidylinositol-förankrat glykoprotein uttryckt på cellytan. Flera studier har visat korrelation mellan ökade nivåer av PSCA och prostatacancer närvaro, Stadium, progression och metastaser. Dessutom är PSCA RNA detekterbart i perifert blod genom användning av realtids-PCR (RT-PCR), en aspekt som har implementerats i cirkulerande tumörcell (CTC) detektion, medan proteinprodukten kan fungera som ett mål för monoklonala antikroppar, eftersom den ligger på tumörcellytan. Som ett resultat är det en mycket lovande biologisk markör .
EPCA är ett prostatacancerassocierat kärnstrukturprotein. Ett blodprov med hjälp av en EPCA-enzymbunden immunosorbentanalys har visat 92% känslighet och 94% specificitet för prostatacancer, vilket tyder på en eventuellt oerhört användbar biomarkör .
EZH2 är medlem i Polycomb-gruppen av proteiner, och det är involverat i att upprätthålla det transkriptionella repressiva tillståndet hos gener över successiva cellgenerationer. EZH2 fungerar huvudsakligen som en genljuddämpare. EZH2 överuttryck kan främja cancer på grund av ökning av histonmetylering som tystar uttrycket av tumörsuppressorgener. Dess uttryck ökas signifikant i metastatisk prostatacancer jämfört med lokaliserad prostatacancer och i lokaliserad prostatacancer jämfört med godartad prostatavävnad . För närvarande finns det inget blodprov för EZH2, men det kan visa sig vara en användbar biologisk markör för att identifiera patienter med risk för metastaser .
uPA-axeln är involverad i olika faser av tumörutveckling och kan därför fungera som ett potentiellt behandlingsmål. Resultaten visar att förhöjda cirkulerande nivåer av UPA och uPA-receptor (uPAR) är kopplade till prostatacancerstadium och benmetastaser. Dessutom har uPA beskrivits som en stark prediktor för återfall efter radikal prostatektomi .
Transmembranproteas serin 2 (TMPRSS2) är ett enzym som hos människor kodas av den androgenreglerade tmprss2-genen. Dess funktion i prostatacancer ligger i överuttrycket av E26-transformationsspecifika (ETS) transkriptionsfaktorer, såsom ETS-relaterad gen (ERG) och ETS-translokationsvariant 1 (ETV1) genom genfusion . Tmprss2-erg-fusionsgen är ofta närvarande i human prostatacancer (50%) och det detekteras inte i normal prostata eller BPH . Det har föreslagits att ERG-överuttryck underlättar prostatacancerprogression genom att främja androgenoberoende genom störning av androgenreceptorsignalering . Icke-invasiv detektion av tmprss2-ERG-transkript är möjlig i urinsediment genom realtids-PCR, vilket ger en 93% specificitet för prostatacancer. Denna teknik utförs vanligtvis i kombination med och efter digital rektal undersökning (DRE) . En gång kombinerad med prostatacancerantigen 3 (PCA3) ökar känsligheten från 62% (PCA3 ensam) till 72% (kombinerad) utan att offra någon av specificiteten . Dessa fakta utgör TMPRSS2-ERG, ett kraftfullt diagnostiskt verktyg på egen hand och ett livskraftigt sätt att förbättra effektiviteten hos andra lovande biomarkörer.
studier med allmänna cancermarkörer utförs också för att bestämma en möjlig koppling till prostatacancer, som syftar till att ge noggrannhet vid detektering av prostatacancer när den används enbart eller i kombination med en av prostatacancerspecifika markörer. De mest lovande allmänna cancermarkörerna för detektering av prostatacancer är transformerande tillväxtfaktor-01 (TGF-11) och interleukin-6 (IL-6). TGF-2cr1 är involverat i cellulär proliferation, redifferentiering, angiogenes och epitelial till mesenkymal övergång (EMT), processen genom vilken epitelceller förlorar cellpolaritet och cell-till-cell-vidhäftning, får migrerande och invasiva egenskaper, och det har associerats med metastas i prostatacancermodeller . Resultaten är emellertid ofullständiga när det gäller dess korrelation till prostatacancerprogression . IL – 6 är ett cytokin med ett stort antal biologiska aktiviteter, inklusive reglering av immunsvar. Det har visat sig stimulera celltillväxt i androgenoberoende prostatacancerceller men hämmar det i androgenberoende prostatacancerceller . Nya studier har introducerat tanken på den kombinerade användningen av TGF-XX1 och IL-6 för att förbättra chanserna att exakt förutsäga lymfkörtelmetastaser .
studier har visat att e-cadherinförlust korrelerar med prostatatumörprogression, vilket fastställer E-cadherin som en prognosfaktor för klinisk sjukdomsprogression . Å andra sidan har höjningen av N-cadherin visat sig vara en signifikant prediktor för återfall av prostatacancer efter radikal prostatektomi, vilket gör den till en av de få biomarkörer som kan ge information för uppföljning av prostatacancer . Ytterligare data har visat signifikant korrelation mellan förhöjt ZEB1-uttryck, inducerat av androgener, och höga Gleason-poäng i prostatacancer . Detta innebär att ZEB1 kan fungera som en möjlig biomarkör för att förutsäga uppkomsten av metastatisk spridning i prostatacancer.
cancercellerna som utsätts för EMT utvecklar stamcellsliknande egenskaper och blir praktiskt taget cirkulerande stamceller. Dessa celler uppvisar både tumör-och mesenkymmarkörer . Förekomsten av maligna celler av epitelialt ursprung i blodet, CTC, har varit känt i över ett sekel och har associerats med metastaser. Cirkulerande tumörceller (CTC) i blodet har föreslagits att fungera som prognostiska markörer för prostatacancer, särskilt i fall med benmetastaser . Under de senaste åren har olika tillvägagångssätt utvecklats före detektering av CTC i olika tumörer. Var och en av dessa tillvägagångssätt har tydliga fördelar och nackdelar, med den mest anmärkningsvärda är känslighet och specificitet . För närvarande finns det diagnostiska plattformar som är utformade för att upptäcka CTC för att fastställa, upp till en punkt, om kemoterapi lyckades och om det kommer att bli en canceråterfall .
4. IGF-systemet
den insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF)/insulinfamiljen av tillväxtfaktorer är ett system som spelar en avgörande roll i utvecklingen och tillväxten av flera vävnader samt den totala metabolismen. Den består av tre olika receptorer: IGF-1-receptorn (IGF-1R), IGF-2-receptorn (IGF-2r) och insulinreceptorn (IR), tre olika ligander (IGF-1, IGF-2 och insulin) och sex typer av cirkulerande IGF-bindande proteiner (IGFBP1-6) .
hittills är det vetenskapliga samfundet övertygat, utan data om motsatsen, att IGF-1-systemet inte i sin natur är onkogent. De aktiverade receptorerna är inte genotoxiska och orsakar inte heller DNA-mutationer eller någon annan typ av DNA-skada . De påverkar emellertid allvarligt cellcykelns framsteg, vilket driver celler att proliferera i en alarmerande takt, när deras reglering påverkas, som i fall av cancer.
det har tidigare gjorts försök att fastställa om någon del av IGF-axeln (ligander, receptorer eller bindande proteiner) kan användas som en pålitlig biologisk markör för prostatacancer och prostatacancer metastaser med kontroversiella resultat . Eftersom förhöjda IGF-1-och IGF-1R-nivåer har associerats med många typer av cancer och metastaser, kan de inte användas som prostatacancermarkörer, åtminstone individuellt, på grund av deras brist på specificitet . Vissa data visade att PSA / IGF-1-förhållandet kunde skilja mellan prostatacancer och BPH men möttes med kritik . Hittills har IGF-1, IGF-1R och IGFBP3-nivåer endast visat sig vara möjliga men bristfälliga riskmarkörer för prostatacancer. Det finns dock data som stöder tanken att IGF – 1 och IGF-1R kan användas som biomarkörer för avancerade stadier av prostatacancer och prostatacancer metastaser . Detta kan vara signifikant jämfört med några av de andra möjliga biomarkörerna som nämns.
fosforyleringen av receptorn genom bindningen av liganderna leder indirekt till aktiveringen av MAPK/ERK, AKT och RAS/RAF-vägarna. Detta gör IGF – 1R till ett idealiskt mål för flera experimentella behandlingar . Anticancerstrategier som fokuserar på IGF1-signalsystemet hör vanligtvis i en av två kategorier: neutraliserande antikroppar och små molekylhämmare av IGF-1R-kinasaktiviteten. Några av dem testas nu på klinisk nivå, i kombination med vanliga kemoterapeutiska eller riktade medel hos cancerpatienter.
monoklonala antikroppar riktade mot IGF-1R riktar sig vanligtvis mot dess extracellulära domän. Bindning av dessa antikroppar har den extra effekten av nedreglering av IGF-1R genom att främja dess internalisering. De flesta antikroppar som har testats i kliniska prövningar har inte visat några biverkningar . Det var inte känt förrän nyligen att även om dessa antikroppar hämmar bindningen av IGF-1 till IGF-1R, aktiverar de också IGF-1R (i mindre utsträckning) genom att binda till den . En lösning på det föreslår användningen av dessa antikroppar i kombination med andra antikroppar eller terapeutiska faktorer som riktar sig mot IGF-1R intracellulära vägar.
IGF-1R är emellertid inte den enda delen av IGF1-axeln som har riktats mot neutraliserande antikroppar. Det har tidigare gjorts försök att konstruera Anti-IGF-1 monoklonala antikroppar med liten framgång . Numera har fokus skiftat helt mot IGF-1R.
tillsammans med framsteg inom analytisk teknik kommer framstegen i karakteriseringen av IGF-1R-strukturen. Denna kunskap underlättar design och användning av små molekylhämmare riktade mot IGF-1R. det är emellertid mycket viktigt att det inte finns någon korsreaktivitet mellan dem och IR. För närvarande visar de flesta av dessa små molekylhämmare antingen höga toxicitetsnivåer eller de har inte gjort det tidigare kliniska prövningar i steg II .
anticancerstrategierna som fokuserar på IGF-1-systemet är fortfarande i de tidiga stadierna av forskning, men deras effekter på prostatacancer var inte förknippade med en spektakulär framgång. Frånvaron av ett alternativ, bättre än PSA, prostatacancermarkör, leder till övervägande av andra forskningsplatser.
5. En glimt på framtiden
den ideala prostatacancermarkören har inte upptäckts ännu. Ibland räcker dock bara en markör inte. Detta faktum gav upphov till tanken att användningen av flera markörer samtidigt skulle kunna ge förbättrade resultat. Tumörassocierade antigener stimulerar produktionen av autoantikroppar (antikroppar riktade mot individens egna proteiner) mot cancer . Mätningen av olika antitumörautoantikroppar, genom användning av proteinmikroarrayer, förväntas ge oss autoantikroppssignaturer, som kan visa sig vara ett mycket exakt analytiskt verktyg för diagnos av prostatacancer, prognos och patientuppföljning .
ett annat lovande tillvägagångssätt mot upptäckten av markörer, mer specifika och känsliga än PSA, är storskalig analys av prostatacancerproteiner, avseende deras strukturer och funktioner, av proteomik . Flera biologiska källor, inklusive vävnader, urin, serum, plasma och prostatavätskor, undersöks för närvarande med hjälp av proteomiska plattformar med hög genomströmning, såsom nanopartikelfångstbaserad analys, för det exakta syftet . Sekretomik, ett underfält av proteomik som studerar utsöndrade proteiner och utsöndringsvägar med proteomiska tillvägagångssätt, har nyligen dykt upp som ett viktigt verktyg för upptäckten av biomarkörer av sjukdom .
prostatan har länge varit känd för att visa unika metaboliska profiler . Metabolomics är studien av kemiska processer som involverar metaboliter. Det är studien av det unika kemiska fingeravtrycket som en specifik cellulär process lämnar efter sig. Mer specifikt är prostata unik bland mänskliga organ på grund av de höga nivåerna av citrat i prostatavätskenivåerna som kan vara 200-700 gånger högre än de i blodplasman. Men när prostata utsätts för neoplastisk transformation tappas prostata reserver av citrat på grund av den ökade energiförbrukningen av de snabbt prolifererande cancercellerna .
ganska nyligen visade vissa resultat inte bara att sarkosin, även känt som N-metylglycin, en mellanliggande och biprodukt i glycinsyntes och nedbrytning, kunde användas som en dynamisk ny biomarkör för prostatacancer metastas, men också att sarkosinnivåer kunde kontrollera cancerens invasivitet. Sedan dess har dessa resultat varit allmänt omtvistade, medan det råder tvivel om att sarkosin faktiskt är en lämplig prostatacancermarkör .
en annan markör relaterad till prostatacancer som har uppstått från metabolomics rike är kolin, ett vattenlösligt väsentligt näringsämne. Studier har visat att prostatacancervävnad visar förhöjda nivåer av kolin och dess komponentmetaboliter (fri Kolin, fosfokolin och glycerofosfokolin), i jämförelse med frisk prostatavävnad. Dessa förändringar återspeglar förbättrad syntes och nedbrytning av fosfolipidmembran. Dessutom är nivåerna av kolininnehållande metaboliter högre i metastatiska vävnader jämfört med den primära prostatacancer, vilket indikerar möjlig användning av kolin som en prostatacancerprogressionsmarkör.
nyligen har området för epigenetiska modifieringar visat sig vara av intresse när det gäller prostatacancer, eftersom de har kopplats till både sjukdomsinitiering och progression . Mer specifikt sker DNA-metylering, histonmodifieringar och mikroRNA (miRNA) förändringar vid en mycket högre frekvens än mutationer och är närvarande vid premaligna stadier av sjukdomen, vilket gör dem lovande biomarkörer .
för närvarande är de mest omfattande studerade metyleringsbaserade markörerna i prostatacancer hypermetylerad glutation S-transferas P1 (GSTP1) och Ras-association domänfamilj protein isoform A (RASSF1A). GSTP1 är involverat i det cellulära skyddssystemet mot toxiska effekter och är särskilt lovande som biomarkör eftersom det är mycket specifikt för prostatacancer (90%); nivåer av gstp1-metylering är associerade med olika stadier av sjukdomen; nivåer av gstp1-promotorregionmetylering kan skilja mellan prostatacancer och BPH och de kan detekteras med icke-invasiva medel i kroppsvätskor . Metyleringen av RASSF1A kan å andra sidan potentiellt användas för att skilja aggressiva tumörer från indolenta .
Histonmodifieringar har inte undersökts i samma utsträckning som metyleringsbaserade markörer, främst på grund av frånvaron av mycket känsliga detektionsmetoder . För närvarande är immunohistokemi den enda tillgängliga metoden för studier av histonmodifieringar, med ELISA som ett ännu obevisat alternativ . Hittills har nivåerna av specifika histonmodifieringar, såsom H3K18Ac, H4K12Ac, H3K4Me2 och H4R3Me2, visat sig korrelera med prostatacancer tumörstadium ; men utan en tillförlitlig metod för att upptäcka dessa modifieringar i biologiska vätskor har framstegen varit långsamma. Det är uppenbart att denna aspekt av epigenetiska modifieringar kräver ytterligare forskning.
miRNA är också en annan lovande kandidat för prostatacancer prognos och terapi. De mogna Mirna är korta, icke-kodande, enkelsträngade RNA-molekyler som binder till komplementära sekvenser i 3′ UTR av mål-mRNA, vilket vanligtvis resulterar i deras tystnad. De är detekterbara i kroppsvätskor, såsom blod och serum, mycket stabila på grund av deras placering i mikrovesiklar och tros i de flesta fall vara tumörspecifika . Medan ett stort antal Mirna har visat sig förändras i prostatacancer, är de som har visat mest löfte miR-141 och miR-375 . Ytterligare studier har visat att ökat uttryck av miR-141 och miR-375 är signifikant associerat med patologiskt Stadium och Gleason-poäng . Förhöjda plasmanivåer av miR-141 och miR-375 kan potentiellt skilja patienter med metastaser från de utan . Trots de lovande resultaten är miRNA-implementeringen vid detektering av prostatacancer fortfarande i sin linda, främst på grund av svårigheterna att isolera miRNA från begränsade biologiska källor.
men i vår strävan att upptäcka och definiera nya biomarkörer måste man ta hänsyn till det faktum att varje enskild patient är annorlunda än nästa. Tumörer tenderar oftast att bestå av flera cellulära kloner och detta faktum kan förändra marköruttrycket. Det finns flera bevis i litteraturen som tyder på att patienternas genetiska profil kan påverka patienternas svar på behandlingar . Därför kan det förstås att det inte är tillräckligt att identifiera nya biologiska markörer och en viktig punkt är att förstå hur olika genetiska förändringar kan påverka cancer, så att den mest effektiva behandlingen kan tillämpas.
6. Diskussion
trots att NCI inte har sådana riktlinjer som föreslår användning av markörer i cancer, American Society of Oncology och National Academy of Clinical Biochemistry har publicerat riktlinjer för klinisk praxis för markörer på olika tumörer. Det finns mer än 20 tumörmarkörer som för närvarande används, och endast PSA används i prostatacancer. Under de senaste åren har PSA höjt ett ganska moln när det gäller dess effektivitet som en biologisk markör för detektering av prostatacancer. Dess brister har gett upphov till allvarliga ansträngningar för att antingen förbättra dess specificitet genom att kombinera den med andra befintliga biomarkörer eller upptäcka och definiera nya och även undersöka möjligheten att använda dessa markörer som mål för en terapi som påverkar balansen mellan fördelar (räddade liv) och kostnader (onödig operation).
det finns ett antal lovande markörer som visas här som kan användas enbart eller i kombination innan det önskade resultatet uppnås. Trots det, en ny studie där 380 prostatacancermarkörer från litteraturen undersöktes i prostatacancervävnader genom mikroarrayanalys indikerar att ingen av de undersökta markörerna kan konkurrera med PSA för vävnadsspecificitet. De föreslagna markörerna presenterade generellt stor variation av uttryck i normal och tumörvävnad eller de uttrycktes på liknande nivåer i andra vävnader. Vidare tyder bevisen på denna studie på att den diagnostiska och prognostiska testningen är svårare i prostatacancer än i andra neoplasmer troligen på grund av det faktum att den individuella genetiska variationen påverkar tumörens resultat .
av den anledningen har forskningen för bättre markörer för prostatacancer vänts mot olika markörer, såsom autoantikroppar som höjs mot vissa tumörmarkörer och/eller olika tekniker proteomik och metabolomik.
faktum är att många av dessa markörer fortfarande är i möjlighetens rike; men om vi tar hänsyn till det faktum att prostatacancer är globalt den sjätte cancerassocierade dödsorsaken hos män, kan dess tidiga upptäckt eller korrekt stratifiering verkligen göra skillnad i det socioekonomiska systemet. Därför är det absolut nödvändigt att de rätta stegen vidtas för att avgöra vilken av dessa markörer, om någon, som bättre passar våra behov.
intressekonflikt
författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt när det gäller publiceringen av detta dokument.