T790M-mutation i steg IV EGFR-muterad NSCLC-patient med förvärvad resistens återgått till original 19del-mutation efter administrering av en serie precisionsbehandlingar: en fallrapport

Abstrakt

befintliga studier har ännu inte klargjort mekanismerna för sekundär resistens mot tredje generationens epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinashämmare (TKI), inte heller finns det någon etablerad standardterapi för patienter som är resistenta mot tredje generationens EGFR-TKI. Denna fallrapport visar ett sällsynt mutationsmönster hos en manlig patient med en patologisk diagnos av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som hyser en EGFR exon 19-deletion (19del)-mutation, som sedan förvärvade en EGFR-T790M-mutation efter att ha utvecklat resistens mot den första generationen EGFR-TKI (gefitinib). Mutationen återgick till den ursprungliga EGFR-19del-mutationen efter att patienten utvecklat sekundär resistens mot tredje generationens TKI (osimertinib). Denna patient uppnådde så småningom partiellt svar (PR) med andra generationens TKI (afatinib) som en fjärde linjens behandling.

introduktion

Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinashämmare (TKI) är lovande vid behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som har känsliga EGFR-mutationer. Svarsfrekvens på första generationens EGFR-TKIs gefitinib och erlotinib har rapporterats som 71% respektive 58% hos vissa ”känsliga” patienter som tidigare bekräftats ha EGFR-mutationer.1,2

trots ett initialt behandlingssvar på EGFR-TKI, förvärvar de flesta av dessa patienter oundvikligen resistens efter en progressionsfri period på cirka 10 månader.3,4 utveckling av EGFR-T790M-mutationen är huvudmekanismen för resistens mot första och andra generationen EGFR-TKIs,5 och Matsuo et al. visa att T790M-mutationsfrekvens är kopplad till varaktigheten av första/andra linjens behandling hos patienter med exon 19-deletion.6 Efter godkännande av Food and Drug Administration (FDA) för patienter med EGFR-T790M-mutation som lider av sjukdomsprogression under eller efter EGFR-tki-behandling,visade 7,8 osimertinib (Tagrisso ukrainib) en total svarsfrekvens på cirka 73% och en längre progressionsfri överlevnad (PFS) på 13, 8 månader. Icke desto mindre inträffade återfall 9-13 månader efter osimertinib, med resistens förvärvad på grund av EGFR-beroende resistensmekanismer, såsom EGFR-mutation, amplifiering och förlust, och EGFR-oberoende resistensmekanismer, såsom alternativ kinasaktivering, histologisk transformation och fenotypisk förändring.8-12 strategier för att bekämpa osimertinib-resistens har föreslagits i vissa studier enligt de senare förvärvade mutationerna såsom c797s-mutationen eller met-aktiveringen9-11,13; observationer av exon 19-deletion (19del) – mutation efter sekundär resistens har emellertid inte rapporterats som vanliga. Det finns inga kliniska riktlinjer och inte heller har någon storskalig studie lagts fram för att ge råd om hanteringen av sådana fall.

Fallpresentation

informerat samtycke erhölls från patienten för publicering av denna fallrapport.

patienten var en 38-årig man med en rökningshistoria på 10 år, som presenterade ett klagomål om torr hosta i februari 2016. Inga andra anmärkningsvärda symtom eller tecken hittades vid den tiden och han diagnostiserades med lungadenokarcinom i mars 2016. Från vävnadsimmunohistokemianalys presenterades tumörceller som positiva för ttf och Napsin A, men negativa för CK5/6, CgA, Syn, ROS-1 och ALK-V. en baslinje positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT) – skanning visade en tumör (3,2 2,0 cm i det dorsala segmentet av den nedre loben i höger lunga, med metastaser i ipsilaterala hilum-och mediastinum-lymfkörtlar, bilateral pleura och lunga. Efter EGFR – 19del(NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del (Sid.Glu746-Ala750del)) mutation bekräftades den 1 April 2016, patienten behandlades med den första generationen TKI, gefitinib (Iressa brasilian) från 4 April 2016 till 10 januari 2017, under vilken patienten inte hade några klagomål om karakteristiska symptom. En PET / CT-uppföljningsgranskning den 30 November 2016 visade en tumör (1,3 1,0 cm i 1,0 cm) i dorsalsegmentet i den nedre loben i höger lunga, med en signifikant minskning av glykometabolismen hos den interlobulära pleura. Minskning av lesionsstorleken med cirka 59,4% var en signifikant förbättring och klassificerades som ett partiellt svar (PR) enligt RECIST 1.1.

patienten klagade sedan över hosta igen i januari 2017; en uppföljning av CT-skanning i bröstet visade ytterligare tillväxt av tumör, vilket hänvisade till en ökning av storleken på den primära lesionen (dorsalt segment av den nedre loben i höger lunga). Ett genetiskt test med plasma utfördes den 22 februari 2017 som bekräftade en EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):C.2369c>t(p.Thr790Met)) mutation, varefter en tredje generationens TKI, osimertinib, gavs till patienten den 26 februari 2017.

den 30 juni 2017 bekräftade en CT-granskningsskanning tillväxten av lesionerna. En biopsi förmedlades och patologiskt resulterade i adenokarcinom och gendetektering bekräftad EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutation den 10 juli 2017. En PET / CT-uppföljningsgranskning den 14 juli 2017 bekräftade också tillväxten av lesionen i ryggsegmentet i den nedre loben i höger lunga, ipsilaterala hilum-och mediastinum-lymfkörtlar och ipsilatera pleura (inga nya symtom rapporterades).

eftersom sjukdomen fortsatte att utvecklas trots administrering av osimertinib, accepterade patienten ytterligare behandling bestående av fyra cykler av kemoterapi av pemetrexed i kombination med cisplatin plus bevacizumab (Avastin Baccarat), specifikt pemetrexed 930 mg D1; cisplatin 50 mg D1; 40 mg D2-3, bevacizumab 500 mg D1, 21 dagar upprepade från 24 juni 2017 till 30 September 2017, och två cykler av underhåll behandling med Pemetrexed plus bevacizumab (Pemetrexed 930 mg D1; bevacizumab 500 mg D1, 21 dagar upprepade) från 26 oktober 2017 till 22 november 2017. Stabil sjukdom bekräftades efter de fyra cyklerna av kemoterapi, med en liten minskning av storleken på lesionen i dorsala segmentet av den nedre loben av den högra lungan. Sjukdomsstatusen återgick emellertid till progressiv sjukdom efter ytterligare två cykler av underhållsbehandling med pemetrexed plus bevacizumab, varigenom CT-skanningen den 5 December 2017 bekräftade en tumör (3, 2 2, 1 cm 2, 1 cm) i dorsalsegmentet i den nedre loben i höger lunga (den primära lesionen) och en massiv pleural effusion i höger bröst.

efter ett genetiskt test med användning av vävnader utfördes en EGFR-19del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250DEL(p.Glu746-Ala750del)) mutation (med ett överflöd av 78,91%) och en MET-mutation och amplifieringen av FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, smo, ROS1, etc., bekräftades den 23 December 2017. Patienten accepterade och började behandling med andra generationens TKI (afatinib, Gilotrif 2b.) plus bevacizumab (500 mg D1, 21 dagar upprepade) från och med den 14 December 2017. En CT-granskningsskanning bekräftade en tumör(2,0 2.0 cm) i dorsalsegmentet i den nedre loben i höger lunga och en uppenbar minskning av pleural effusion; dessa förbättringar utvärderades som PR. Den senaste CT-skanningen bekräftade PR-svaret den 12 April 2018, med en PFS av afatinibbehandling som översteg 6 månader tills denna rapport hade utarbetats. Hela behandlingskursen presenteras i Fig. 1, en variation av CT-bilden presenteras i Fig. 2, alla prover och sekvenseringsresultat för varje EGFR-mutationstest presenteras i tilläggstabell 1.

diskussion

T790M-EGFR-mutationen är en vanlig mutation efter resistens mot första generationens TKI, med en förekomst av cirka 50-60% 5,14; efterföljande mutationer efter sekundär resistens varieras.10 detta fall dokumenterar ett sällsynt mutationsmönster där huvudförargenen återgick till den ursprungliga 19del-EGFR-mutationen efter att ha utvecklat resistens mot tredje generationens TKI. Patienten bekräftades ha exakt samma mutation som originalet (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(s.Glu746-Ala750del), efter att ha fått tredje linjens behandling med kemoterapi efter utveckling av sekundär resistens mot tredje generationens TKI. Även om nya mutationer uppträdde i det senaste genetiska testet var huvuddrivrutinen fortfarande den ursprungliga mutationen. De möjliga mekanismerna för resistens mot osimertinib inkluderar både EGFR-beroende och EGFR-oberoende resistensmekanismer,9-13 men mutationen som växlar tillbaka till den ursprungliga 19del-mutationen ingår inte.

med tanke på att överflödet av EGFR-19del-mutationen bekräftades vara 0,33% i plasma respektive 78,91% i vävnad före respektive efter kemoterapi kunde vi inte avgöra om kemoterapi hade bidragit till ökningen av den observerade frekvensen av EGFR-19del-mutationen. Ytterligare studier krävs för att illustrera rollen av kemoterapi eller antiangiogena läkemedel i moderering av mutationsförändring.

den första, andra och tredje linjens behandlingar för denna patient ordinerades enligt riktlinjen. Stabil sjukdom uppnåddes efter tredje linjens kemoterapibehandling med pemetrexed i kombination med cisplatin plus bevacizumab, efter att patienten utvecklat sekundär resistens mot tredje generationens TKI. Tyvärr fortsatte sjukdomen att utvecklas trots ytterligare två cykler av underhållsbehandling med pemetrexed plus bevacizumab. Efter att progressiv sjukdom rapporterades fick patienten andra generationens TKI (afatinib) plus bevacizumab som fjärde linjens behandling och uppnådde slutligen PR. Detta slutliga behandlingsval gjordes utan uttrycklig vägledning från den befintliga riktlinjen. Detta behandlingsbeslut utvidgade framgångsrikt PFS och total överlevnad för denna patient med fas IV NSCLC. Denna fallstudie visar ett möjligt nytt behandlingsalternativ som kan övervägas i framtida klinisk praxis och hantering av eldfast lungcancer.

Afatinib som andra generationens TKI är en irreversibel hämmare av EGFR-och HER2-hämmaren och godkändes för att användas vid behandling av TKI-naiva patienter med NSCLC med känslig EGFR-mutation eller patienter med NSCLC-progression efter cisplatinbaserad kemoterapi.15 PR erhölls i detta fall efter behandling med Afatinib, möjligen på grund av känsligheten hos driver 19Del-mutationen, även om ErbB2-förstärkningen också kan bidra till känsligheten.

slutsats

detta fall presenterar en patient med stadium IV NSCLC som har en EGFR 19del-mutation härledd från en sekundär T790M-mutation, som svarade på afatinib som fjärde linjens behandling. Möjligheten att drivmutationsgenen återgår till den ursprungliga mutationen efter en serie förändringar indikeras. Detta fall illustrerar att terapi som riktar sig mot huvudförargenen kan göra svaret på behandlingen mer troligt när mutationen varierar genom flera behandlingslinjer. Det kan också motivera genetisk omprövning under behandlingen till rutinmässig granskning när den står inför sjukdomsprogression eller återfall.

bekräftelser

författarna tackar all vårdpersonal som gav vård till patienten och särskilt tack ges till personalen på Boehringer Ingelheim för deras kliniska samråd och redaktionellt stöd.

finansiering

detta arbete stöddes av National Natural Science Foundation of China (bidrag nr 81673032).

intressekonflikt uttalande

ingen deklarerad.

författare anteckningar