Membránový Receptor Mutace
V Laron trpaslictví, receptor nebo postreceptor vady byly předloženy, protože hladiny růstového hormonu byly vysoké, insulin-like růstový faktor (IGF) úrovně byly nízké, a pacientů se nepodařilo reagovat na růstový hormon terapie. V souladu s touto predikcí byly následně identifikovány bodové mutace v GH receptoru.132,133 taková hormonální rezistence je charakteristická pro mnoho receptorových mutací, 134 ačkoli změny signálních drah mohou vést k podobnému fenotypu (např.
mutace inzulinového receptoru byly značně charakterizovány u pacientů se závažnou inzulinovou rezistencí. Více missense a nonsense mutace byly popsány v různých oblastech receptoru, což způsobuje různé inzulínové rezistence fenotypů, jako jsou leprechaunism, Rabson-Mendenhall syndrom, a typ A inzulínové rezistence.82,135 mechanismy inzulínové receptory inaktivace a jejich vztah k výše uvedené syndromy a jiné jsou shrnuty v Kapitole 33.
X-vázaná forma rezistence na vazopresin byla přičítána mutacím v genu receptoru vasopresinu 2 (V2)na dlouhém rameni chromozomu X.136-138 existuje mnoho různých mutací vazopresinového receptoru, které odrážejí alelickou heterogenitu.25,139 podobný fenotyp (nefrogenní diabetes insipidus) může být způsobena recesivní nebo dominantní mutace v aquaporin 2 (AQP2) genu,140,141 poskytování příklad nonallelic různorodost.
během posledního desetiletí byly mutace definovány ve většině receptorů peptidových hormonů. Z větší části jsou fenotypy předvídatelné na základě známé funkce hormonální dráhy. Několik výjimek však vyžaduje důraz. Například některé mutace receptoru GnRH pouze částečně mění jeho funkci.142 v důsledku toho mohou pacienti vykazovat LH odpověď na farmakologické dávky exogenního GnRH, zatímco obvykle nereagují na nižší hladiny endogenního GnRH. Tito pacienti obvykle vykazují idiopatický hypogonadismus. Mutace GHRHR způsobují závažný nedostatek GH, i když jiné uvolňující faktory teoreticky mohou kompenzovat vadu.143
Mezi nejdůležitější zjevení je zjištění, že podmnožina mutace v GPCRs mohou způsobit konstitutivní aktivaci receptoru funkce, zatímco jiné mutace způsobují ztrátu funkce. Tento jev byl poprvé rozpoznán u adrenergních receptorů, u kterých bylo zjištěno, že určité mutace v šesté transmembránové doméně způsobují konstitutivní aktivaci signalizace cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) v nepřítomnosti přidaného ligandu.144 schopnost mutací aktivovat GPCRs měla obrovský dopad v oblasti endokrinologie. Založen na myšlence, že aktivační mutace z GPCR může napodobovat účinky hormonu nadbytek, fenotypy pro aktivační mutace byly identifikovány, například, v TSHR,83 LH receptoru (LHR),38 PTH receptor (PTH),145 a vápníku-sensing receptor (CASR).146
konstitutivně aktivní mutace v TSHR jsou charakteristické pro tuto třídu mutací. Aktivační mutace v TSHR byly poprvé identifikovány v autonomně fungujících uzlinách štítné žlázy.83 v tomto případě se somatické mutace vyskytují ve folikulární buňce štítné žlázy, ale nejsou přítomny v zárodečné linii. Tyto mutace způsobují zvýšení bazální produkce cAMP receptorem, což naznačuje, že se spojuje s Gsa v nepřítomnosti TSH. Protože TSHR zprostředkovává růst buněk štítné žlázy, stejně jako funkce, mutantní receptor vede ke klonální expanzi buněk nesoucí mutaci, která nakonec vyústí v klinicky zjevné „horké“ uzel. Kromě somatických mutací se aktivace mutací TSHR může objevit také jako de novo mutace zárodečné linie způsobující vrozenou hypertyreózu.147,148, Nebo mohou být přenášena jako autozomálně dominantní poruchy, non-autoimunitní autozomálně-dominantní hypertyreóza, protože mutace jednu alelu, je dostatečné, aby způsobit hyperfunkce.28 umístění těchto aktivačních mutací vymezit reziduí v TSHR, které hrají klíčovou roli v G-proteinové spojky, buď proto, že jsou zapojeny přímo, nebo více pravděpodobné, že hrají strukturální roli v udržování receptor v neaktivním stavu.149 homozygotních inaktivačních mutací v TSHR způsobuje rezistenci na TSH.150,151 U těchto pacientů, fenotyp zahrnuje široké spektrum, od izolované elevace TSH závažné hypotyreózy, a tam je jasná korelace mezi genotypem a fenotypem. Některé z mutací inaktivují receptor pouze částečně, zatímco jiné zcela eliminují jeho funkci (viz kapitola 93).
aktivace mutací v LHR způsobuje familiární předčasnou pubertu omezenou na muže.38 autonomní funkce LHR indukuje produkci testosteronu v nepřítomnosti LH (prepubertálně), což způsobuje virilizaci u chlapců. Je zajímavé, že ženy s mutací vykazovat žádné fenotypové abnormality, pravděpodobně proto, že autonomní funkce LHR ve vaječníku významně nemění steroidogeneze, protože receptor je vyjádřena pouze jako folikuly zrají a jsou obvykle vystaveni vysoké hladiny LH. Z tohoto důvodu rodokmeny s mutacemi LHR vykazují autozomálně dominantní vzorec přenosu,ale jsou postiženi pouze muži. Analogické mutace v receptoru FSH (FSHR) se zdají být vzácné, 152 nebo možná nezpůsobují fenotyp, který je snadno rozpoznatelný. Homozygotní inaktivační mutace v LHR způsobují hypoplazii Leydigových buněk a pseudohermafroditismus u mužů153, 154 a primární amenoreu u žen.155 homozygotních inaktivačních mutací ve FSHR způsobuje primární selhání vaječníků u žen156 a zhoršenou spermatogenezi u mužů.156 recesivních mutací v receptoru 54 spřaženém s G proteinem (GPR54) způsobuje nesyndromický hypogonadismus nebo opožděnou pubertu.157,158
klonování GPCR, které váže vápník, receptor pro snímání vápníku (CASR), poskytlo neočekávané nahlédnutí do mechanismů signalizace vápníku.159 identifikaci tohoto receptoru vedla k molekulární základ pro familiární hypocalciuric hyperkalcémie (FHH), což je způsobeno tím, inaktivujících mutací,160, stejně jako jeden z familiární příčiny hypoparatyreózou.146 heterozygotní inaktivace mutací, protože vápník odpor, což vede ke zvýšení PTH a nové místo pro vápník zpětnou vazbu. Na druhé straně, aktivační mutace vápníku receptory napodobují účinky vápníku, což vede k potlačení PTH a nízké hladiny vápníku. Aktivační mutace v PTHR způsobit vážné kosterní abnormality (Jansen metafýzy chondrodysplázie), stejně jako hyperkalcemie, protože autonomní funkce receptoru je přítomna od počátku vývoje.145