Membraanreceptormutaties
bij Laron dwerggroei werd een receptor-of postreceptordefect voorgesteld omdat groeihormoonspiegels hoog waren, insuline-like growth factor (IGF) – spiegels laag waren en patiënten niet reageerden op groeihormoontherapie. Consistent met deze voorspelling, zijn puntmutaties later geà dentificeerd in de receptor van GH.132.133 dergelijke hormoonresistentie is kenmerkend voor vele receptormutaties,134 hoewel veranderingen in signaalwegen kunnen resulteren in een vergelijkbaar fenotype (bijvoorbeeld pseudohypoparathyreoïdie).
mutaties in de insulinereceptor zijn uitgebreid gekarakteriseerd bij patiënten met ernstige insulineresistentie. Meerdere missense en nonsense mutaties zijn beschreven in verschillende regio ‘ s van de receptor, waardoor verschillende insuline resistentie fenotypen zoals kabouters, Rabson-Mendenhall syndroom, en type A insulineresistentie.De mechanismen van inactivatie van de insulinereceptor en hun relatie tot de bovengenoemde syndromen en andere zijn samengevat in hoofdstuk 33.
de X-gebonden vorm van vasopressineresistentie is toegeschreven aan mutaties in het vasopressine 2 (V2) receptorgen op de lange arm van het X-chromosoom.136-138 er zijn veel verschillende vasopressinereceptormutaties, die allelische heterogeniteit weerspiegelen.Een gelijkaardig fenotype (nefrogene diabetes insipidus) kan worden veroorzaakt door recessieve of dominante mutaties in het aquaporine 2 (AQP2) gen,140,141 die een voorbeeld geven van nietallelische heterogeniteit.
gedurende het laatste decennium zijn mutaties gedefinieerd in de meeste peptidehormoonreceptoren. Voor het grootste deel zijn de fenotypen voorspelbaar op basis van de bekende functie van de hormoonweg. Verschillende uitzonderingen verdienen echter de nadruk. Bijvoorbeeld, veranderen sommige GnRH receptorveranderingen slechts gedeeltelijk zijn functie.Dientengevolge kunnen patiënten een LH-respons vertonen op farmacologische doses van exogeen GnRH, terwijl zij normaal niet reageren op lagere niveaus van endogeen GnRH. Deze patiënten vertonen meestal idiopathisch hypogonadisme. De veranderingen van GHRHR veroorzaken strenge deficiëntie van GH, hoewel andere het vrijgeven factoren theoretisch voor het gebrek zouden kunnen compenseren.143
een van de belangrijkste onthullingen is de bevinding dat een subgroep van mutaties in GPCR ‘ s constitutieve activering van de receptorfunctie kan veroorzaken, terwijl andere mutaties functieverlies veroorzaken. Dit fenomeen werd eerst erkend in adrenerge receptoren, waarin bepaalde veranderingen in het zesde transmembraandomein werden gevonden constitutieve activering van cyclisch adenosine monofosfaat (cAMP) het signaleren veroorzaken, in de afwezigheid van toegevoegde ligand.144 De capaciteit van veranderingen om GPCRs te activeren heeft een enorme invloed op het gebied van endocrinologie gehad. Gebaseerd op het idee dat activerende mutaties van een GPCR de effecten van hormoonovermaat zouden kunnen nabootsen, zijn fenotypen voor activerende mutaties geïdentificeerd, bijvoorbeeld in de TSHR, 83 de LH receptor (LHR), 38 de PTH receptor (PTH), 145 en de calcium-receptor (CASR).146
constitutief actieve mutaties in de TSHR zijn kenmerkend voor deze klasse mutaties. De activerende mutaties in de TSHR werden voor het eerst geïdentificeerd in autonoom functionerende schildklier knobbeltjes.In dit geval komen somatische mutaties voor in de folliculaire cel van de schildklier, maar zijn niet aanwezig in de kiemlijn. Deze mutaties veroorzaken een toename van de basale productie van cAMP door de receptor, wat erop wijst dat het aan Gsa koppelt zonder TSH. Omdat de TSHR zowel de schildkliercelgroei als de functie bemiddelt, leidt de mutantreceptor tot de klonale uitbreiding van cellen die de mutatie Herbergen, wat uiteindelijk resulteert in een klinisch schijnbare “hete” knobbeltje. Naast somatische mutaties, kunnen activerende tshr mutaties ook optreden als de novo germlijn mutaties die congenitale hyperthyreoïdie veroorzaken.147,148 of, ze kunnen worden overgedragen als een autosomaal-dominante stoornis, niet-auto-immune autosomaal-dominante hyperthyreoïdie, omdat een mutatie in één allel voldoende is om hyperfunctie te veroorzaken.28 de locaties van deze activerende mutaties bepalen residu ‘ s in de TSHR die een cruciale rol spelen in de G-eiwit koppeling, ofwel omdat ze direct betrokken zijn, ofwel waarschijnlijker omdat ze een structurele rol spelen in het handhaven van de receptor in een inactieve toestand.149 homozygote inactiverende mutaties in de TSHR veroorzaken resistentie tegen TSH.150.151 bij deze patiënten omvat het fenotype een breed spectrum, variërend van geïsoleerde TSH-verhoging tot ernstige hypothyreoïdie, en er is een duidelijke correlatie tussen genotype en fenotype. Sommige mutaties inactiveren de receptor slechts gedeeltelijk, terwijl andere de functie ervan volledig elimineren (zie hoofdstuk 93).
activerende mutaties in de LHR veroorzaken familiaire, door mannen beperkte, vroegrijpe puberteit.38 de autonome functie van de LHR induceert testosteronproductie bij afwezigheid van LH (prepubertaal), waardoor virilisatie bij jongens wordt veroorzaakt. Interessant, de wijfjes met de veranderingen vertonen geen fenotypic abnormaliteiten, vermoedelijk omdat de autonome functie van de LHR in de eierstok steroidogenesis niet beduidend verandert aangezien de receptor slechts als follikels Rijpe wordt uitgedrukt en normaal aan hoge niveaus van LH wordt blootgesteld. Om deze reden vertonen stambomen met LHR-mutaties een autosomaal-dominant patroon van transmissie, maar alleen mannetjes worden beïnvloed. Analoge mutaties in de FSH receptor (FSHR) blijken zeldzaam te zijn,152 of veroorzaken misschien geen snel herkenbaar fenotype. Homozygote inactiverende mutaties in de LHR veroorzaken leydigcelhypoplasie en pseudohermafroditisme bij males153, 154 en primaire amenorroe bij vrouwen.Homozygote inactiverende mutaties in de FSHR veroorzaken primair ovariumfalen bij vrouwen156 en verminderde spermatogenese bij mannen.156 recessieve mutaties in de G proteïne–gekoppelde receptor 54 (GPR54) veroorzaken niet-syndromisch hypogonadisme of vertraagde puberteit.157,158
het klonen van een GPCR die calcium bindt, de calcium-receptor (casr), gaf onverwacht inzicht in de mechanismen van calciumsignalen.159 de identificatie van deze receptor leidde tot een moleculaire basis voor familiale hypocalciurische hypercalciëmie (STADSHOOFDSTAD), die wordt veroorzaakt door inactiverende mutaties,160 evenals een van de familiale oorzaken van hypoparathyreoïdie.De heterozygote inactiverende mutaties veroorzaken calciumweerstand, wat resulteert in verhoogde PTH en een nieuw SetPoint voor calciumfeedback. Aan de andere kant, activeren mutaties van de calcium receptor bootsen de effecten van calcium, wat leidt tot onderdrukking van PTH en lage calciumspiegels. Activerende mutaties in de PTHR veroorzaken ernstige skeletafwijkingen (Jansen ‘ s metafysaire chondrodysplasie), evenals hypercalciëmie, omdat de autonome functie van de receptor aanwezig is vanaf de vroege ontwikkeling.145