mutações de receptores de membrana
no nanismo Laron, foi proposto um defeito de receptor ou pós-receptor porque os níveis de hormona de crescimento eram elevados, os níveis de factor de crescimento tipo insulina (IGF) eram baixos, e os doentes não responderam à terapêutica com hormona de crescimento. De acordo com esta previsão, foram identificadas mutações pontuais no receptor GH.132.133 tal resistência hormonal é característica de muitas mutações de receptores,134 embora alterações nas vias sinalizadoras podem resultar em um fenótipo semelhante (por exemplo, pseudohypoparatiroidismo).
mutações no receptor de insulina foram amplamente caracterizadas em doentes com resistência grave à insulina. Múltiplas mutações sem sentido e sem sentido têm sido descritas em diferentes regiões do receptor, causando diferentes fenótipos de resistência à insulina, como o leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, e resistência à insulina tipo A.82.135 os mecanismos de inactivação do receptor de insulina e a sua relação com as síndromes acima referidas e outras estão resumidos no Capítulo 33.
a forma de resistência à vasopressina associada a X foi atribuída a mutações no gene receptor da vasopressina 2 (V2) no braço longo do cromossoma X.136-138 existem muitas mutações diferentes dos receptores da vasopressina, reflectindo a heterogeneidade alélica.25.139 um fenótipo similar (diabetes insipidus nefrogênica) pode ser causado por mutações recessivas ou dominantes no gene aquaporin 2 (AQP2), 140,141 fornecendo um exemplo de heterogeneidade nonalélica.
na última década, foram definidas mutações na maioria dos receptores hormonais peptídicos. Na maior parte dos casos, os fenótipos são previsíveis com base na função conhecida da via hormonal. No entanto, várias excepções merecem ser salientadas. Por exemplo, algumas mutações de receptores GnRH alteram apenas parcialmente a sua função.Consequentemente, os doentes podem apresentar uma resposta LH às doses farmacológicas de GnRH exógena, enquanto que não respondem normalmente aos níveis inferiores da GnRH endógena. Estes doentes apresentam normalmente hipogonadismo idiopático. Mutações de GHRR causam deficiência grave de GH, mesmo que outros fatores de liberação teoricamente possam compensar o defeito.143
entre as revelações mais importantes está a descoberta de que um subconjunto de mutações nas GPCRs pode causar ativação constitutiva da função receptora, enquanto outras mutações causam perda de função. Este fenômeno foi reconhecido pela primeira vez em receptores adrenérgicos, em que certas mutações no sexto domínio transmembranar foram encontradas para causar ativação constitutiva da sinalização de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), na ausência de ligando adicionado.144 a capacidade das mutações para ativar GPCRs tem tido um tremendo impacto no campo da endocrinologia. Com base na ideia de que mutações ativadoras de um GPCR poderia imitar os efeitos do excesso de hormônio, fenótipos para a ativação de mutações têm sido identificadas, por exemplo, no TSHR,83 o de receptores de LH (LHR),38 o receptor de PTH (PTH),145 e o cálcio (CASR).146
mutações constitutivamente activas na TSHR são características desta classe de mutações. As mutações activadoras no TSHR foram identificadas pela primeira vez em nódulos tiroideia que funcionavam autonomamente.Neste caso, ocorrem mutações somáticas na célula folicular da tiróide, mas não estão presentes na linha germinal. Estas mutações causam um aumento na produção basal do campo pelo receptor, indicando que ele associa a Gsa na ausência de TSH. Como o TSHR Media o crescimento das células da tiróide, bem como a função, o receptor mutante leva à expansão clonal das células que abrigam a mutação, resultando em um nódulo clinicamente aparente “quente”. Para além das mutações somáticas, as mutações TSHR activadoras podem também ocorrer como mutações da linha germinal de novo que causam hipertiroidismo congénito.147.148 ou, eles podem ser transmitidos como um distúrbio autossômico dominante, hipertiroidismo autossômico autoimune dominante, Uma vez que uma mutação em um alelo é suficiente para causar hiperfuncionalidade.28 as localizações destas mutações activadoras delineiam resíduos no TSHR que desempenham um papel crítico no acoplamento de proteínas G, quer porque estão envolvidas directamente, quer porque desempenham um papel estrutural na manutenção do receptor num estado inactivo.149 mutações Homozigóticas inactivantes na TSHR causam resistência à TSH.Nestes doentes, o fenótipo abrange um amplo espectro, desde a elevação isolada da TSH até ao hipotiroidismo grave, e existe uma clara correlação entre o genótipo e o fenótipo. Algumas das mutações inactivam o receptor apenas parcialmente, enquanto outras eliminam completamente a sua função (Ver capítulo 93).
activando mutações na RLH causam puberdade precoce familiar masculina limitada.A função autônoma do LHR induz a produção de testosterona na ausência de LH (prepubertalmente), causando virilização em meninos. Curiosamente, as fêmeas com as mutações não apresentam anomalias fenotípicas, presumivelmente porque a função Autónoma da RLH no ovário não altera significativamente a esteroidogénese, uma vez que o receptor só é expresso como folículos maduros e são normalmente expostos a níveis elevados de LH. Por esta razão, os pedigrees com mutações LHR exibem um padrão autossômico dominante de transmissão, mas apenas os machos são afetados. Mutações análogas no receptor FSH (FSHR) parecem ser raras,152 ou talvez não causem um fenótipo facilmente reconhecido. Mutações homozigosas inactivantes na RL causam hipoplasia celular de Leydig e pseudohermafroditismo em males153,154 e amenorreia primária em mulheres.As mutações Homozigóticas inactivantes na RFH causam falência ovárica primária na females156 e diminuição da espermatogénese no sexo masculino.Mutações recessivas no receptor 54 acoplado às proteínas G (GPR54) causam hipogonadismo não-sindrómico ou atraso na puberdade.157,158
a clonagem de uma GPCR que liga o cálcio, o receptor sensível ao cálcio (CASR), forneceu insights inesperados sobre os mecanismos de sinalização do cálcio.A identificação deste receptor levou a uma base molecular para hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH), que é causada por mutações inactivantes,160, bem como uma das causas familiares do hipoparatiroidismo.As mutações de inactivação heterozigótica causam resistência ao cálcio, resultando num aumento da PTH e num novo ponto de referência para o feedback do cálcio. Por outro lado, ativar mutações do receptor de cálcio imita os efeitos do cálcio, levando à supressão da PTH e baixos níveis de cálcio. A ativação de mutações na PTHR causa anomalias esqueléticas graves (condrodisplasia metafiseal de Jansen), bem como hipercalcemia, porque a função autônoma do receptor está presente desde o desenvolvimento precoce.145