mutacje receptora błonowego
w przypadku karłowatości Larona zaproponowano defekt receptorowy lub postreceptorowy, ponieważ poziom hormonu wzrostu był wysoki, poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF) był niski, a pacjenci nie reagowali na terapię hormonem wzrostu. Zgodnie z tą prognozą, mutacje punktowe zostały następnie zidentyfikowane w receptorze GH.132,133 taka oporność na hormony jest charakterystyczna dla wielu mutacji receptora, 134 chociaż zmiany w szlakach sygnałowych mogą prowadzić do podobnego fenotypu (np. pseudohipoparathyroidism).
mutacje receptora insulinowego zostały szeroko scharakteryzowane u pacjentów z ciężką insulinoopornością. Opisano liczne mutacje missense i nonsense w różnych regionach receptora, powodujące różne fenotypy insulinooporności, takie jak leprechaunizm, zespół Rabsona-Mendenhalla i insulinooporność typu A.Mechanizmy inaktywacji receptora insulinowego i ich związek z powyższymi zespołami i innymi przedstawiono w rozdziale 33.
związana z X forma oporności na wazopresynę została przypisana mutacjom w genie receptora wazopresyny 2 (V2) na długim ramieniu chromosomu X.136-138 istnieje wiele różnych mutacji receptora wazopresyny, odzwierciedlających heterogeniczność alleliczną.Podobny fenotyp (nefrogeniczny moczówka prosta) może być spowodowany recesywnymi lub dominującymi mutacjami w genie akwaporyny 2 (aqp2), 140,141, co stanowi przykład nieallelicznej heterogeniczności.
w ciągu ostatniej dekady mutacje zostały zdefiniowane w większości receptorów hormonów peptydowych. W przeważającej części fenotypy są przewidywalne w oparciu o znaną funkcję szlaku hormonalnego. Kilka wyjątków wymaga jednak podkreślenia. Na przykład niektóre mutacje receptora GnRH tylko częściowo zmieniają jego funkcję.W związku z tym pacjenci mogą wykazywać odpowiedź LH na farmakologiczne dawki egzogennego GnRH, podczas gdy nie reagują normalnie na niższe poziomy endogennego GnRH. U tych pacjentów występuje zwykle idiopatyczny hipogonadyzm. Mutacje ghrhr powodują ciężki niedobór GH, nawet jeśli inne czynniki uwalniające teoretycznie może zrekompensować wady.143
jednym z najważniejszych odkryć jest stwierdzenie, że podzbiór mutacji w GPCRs może powodować konstytutywną aktywację funkcji receptora, podczas gdy inne mutacje powodują utratę funkcji. Zjawisko to zostało po raz pierwszy rozpoznane w receptorach adrenergicznych, w których stwierdzono, że pewne mutacje w szóstej domenie przezbłonowej powodują konstytutywną aktywację sygnalizacji cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), przy braku dodanego ligandu.144 zdolność mutacji do aktywacji GPCRs miała ogromny wpływ w dziedzinie endokrynologii. Opierając się na idei, że aktywujące mutacje GPCR mogą naśladować skutki nadmiaru hormonów, zidentyfikowano fenotypy aktywujących mutacji, na przykład w TSHR,83 receptor LH (LHR),38 receptor PTH (PTH),145 i receptor wykrywający wapń (CASR).146
Konstytutywnie aktywne mutacje w tshr są charakterystyczne dla tej klasy mutacji. Aktywujące mutacje w tshr po raz pierwszy zidentyfikowano w autonomicznie funkcjonujących guzkach tarczycy.W tym przypadku mutacje somatyczne występują w komórce pęcherzykowej tarczycy, ale nie występują w linii zarodkowej. Mutacje te powodują wzrost podstawowej produkcji cAMP przez receptor, co wskazuje, że łączy się on z Gsa w przypadku braku TSH. Ponieważ TSHR pośredniczy w wzroście komórek tarczycy, a także w ich funkcjonowaniu, zmutowany receptor prowadzi do klonalnej ekspansji komórek, w których mutacja występuje, co ostatecznie skutkuje klinicznie widocznym” gorącym ” guzkiem. Oprócz mutacji somatycznych, aktywujące się mutacje TSHR mogą również występować jako de novo mutacje linii zarodkowej powodujące wrodzoną nadczynność tarczycy.147,148 lub mogą być przenoszone jako zaburzenie autosomalne dominujące, nieautoimmunologiczna autosomalna dominująca nadczynność tarczycy, ponieważ mutacja w jednym allelu jest wystarczająca do wywołania nadczynności.Lokalizacje tych aktywujących mutacji wyznaczają pozostałości w TSHR, które odgrywają kluczową rolę w sprzęganiu z białkiem G, ponieważ są bezpośrednio zaangażowane lub bardziej prawdopodobne, ponieważ odgrywają rolę strukturalną w utrzymaniu receptora w stanie nieaktywnym.Homozygotyczne inaktywujące mutacje w tshr powodują oporność na TSH.150 151 u tych pacjentów fenotyp obejmuje szerokie spektrum, od wyizolowanego podwyższenia TSH do ciężkiej niedoczynności tarczycy, i istnieje wyraźna korelacja między genotypem a fenotypem. Niektóre z mutacji inaktywują receptor tylko częściowo, podczas gdy inne całkowicie eliminują jego funkcję (patrz rozdział 93).
aktywujące mutacje w LHR powodują rodzinne ograniczone do mężczyzn przedwczesne dojrzewanie.38 autonomiczna funkcja LHR indukuje produkcję testosteronu w przypadku braku LH (przedpiersia), powodując wirylizację u chłopców. Co ciekawe, kobiety z mutacjami nie wykazują żadnych nieprawidłowości fenotypowych, prawdopodobnie dlatego, że autonomiczna funkcja LHR w jajniku nie zmienia znacząco steroidogenezy, ponieważ receptor jest wyrażany tylko w miarę dojrzewania pęcherzyków i zwykle są narażone na wysokie poziomy LH. Z tego powodu rodowody z mutacjami LHR wykazują autosomalny dominujący wzór transmisji, ale tylko mężczyźni są dotknięci. Analogiczne mutacje receptora FSH (FSHR) wydają się być rzadkie,152 lub być może nie powodują łatwo rozpoznawalnego fenotypu. Homozygotyczne inaktywujące mutacje w LHR powodują hipoplazję komórek Leydiga i pseudohermafrodytyzm u males153, 154 oraz pierwotny brak miesiączki u kobiet.Homozygotyczne inaktywujące mutacje w fshr powodują pierwotną niewydolność jajników u kobiet156 i zaburzenia spermatogenezy u mężczyzn.Recesywne mutacje receptora 54 sprzężonego z białkiem G (GPR54) powodują niesyndromowy hipogonadyzm lub opóźnione dojrzewanie.157,158
klonowanie GPCR wiążącego wapń, receptor wykrywający wapń (CASR), dostarczyło nieoczekiwanych informacji na temat mechanizmów sygnalizacji wapnia.Identyfikacja tego receptora doprowadziła do molekularnej podstawy rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurowej (FHH), która jest spowodowana przez inaktywujące mutacje,160, a także jedną z rodzinnych przyczyn niedoczynności przytarczyc.Heterozygotyczne mutacje inaktywujące powodują oporność na wapń, co skutkuje zwiększeniem PTH i nową wartością zadaną sprzężenia zwrotnego wapnia. Z drugiej strony, aktywujące mutacje receptora wapnia naśladują działanie wapnia, prowadząc do supresji PTH i niskiego poziomu wapnia. Aktywujące się mutacje w PTHR powodują poważne nieprawidłowości szkieletowe (chondrodysplazja metafizyczna Jansena), a także hiperkalcemię, ponieważ autonomiczna funkcja receptora jest obecna od wczesnego rozwoju.145