Membránreceptor mutációk
Laron törpeségben receptor vagy posztreceptor hibát javasoltak, mert a növekedési hormon szintje magas volt, az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) szintje alacsony volt, és a betegek nem reagáltak a növekedési hormon terápiára. Ezzel az előrejelzéssel összhangban a GH receptorban később pontmutációkat azonosítottak.132,133 az ilyen hormonrezisztencia sok receptor mutációra jellemző, 134 bár a jelátviteli utak változásai hasonló fenotípust eredményezhetnek (pl. pszeudohipoparathyreosis).
az inzulinreceptor mutációit nagymértékben jellemezték súlyos inzulinrezisztenciában szenvedő betegeknél. Több missense és nonszensz mutációt írtak le a receptor különböző régióiban, különböző inzulinrezisztencia fenotípusokat okozva, mint például a leprechaunizmus, a Rabson-Mendenhall szindróma és az a típusú inzulinrezisztencia.82 135 az inzulinreceptor inaktiválásának mechanizmusait, valamint a fenti szindrómákkal és másokkal való kapcsolatukat a 33. fejezet foglalja össze.
a vazopresszin rezisztencia X-kapcsolt formáját a vazopresszin 2 (V2) receptor gén mutációinak tulajdonították az X kromoszóma hosszú karján.136-138 számos különböző vazopresszin receptor mutáció létezik, amelyek tükrözik az allél heterogenitását.25,139 hasonló fenotípust (nephrogenic diabetes insipidus) az aquaporin 2 (AQP2) gén recesszív vagy domináns mutációi okozhatnak,140,141 példát mutatva a nemallelikus heterogenitásra.
az elmúlt évtizedben a legtöbb peptidhormon receptorban meghatározták a mutációkat. A fenotípusok nagyrészt kiszámíthatóak a hormonút ismert funkciója alapján. Számos kivétel indokolja a hangsúlyt, azonban. Például néhány GnRH receptor mutáció csak részben változtatja meg funkcióját.142 következésképpen a betegek LH választ mutathatnak az exogén GnRH farmakológiai dózisaira, míg általában nem reagálnak az endogén GnRH alacsonyabb szintjére. Ezek a betegek általában idiopátiás hipogonadizmussal rendelkeznek. A GHRHR mutációk súlyos GH-hiányt okoznak, annak ellenére, hogy elméletileg más felszabadító tényezők kompenzálhatják a hibát.143
a legfontosabb felfedezések között szerepel az a megállapítás, hogy a Gpcr-ek mutációinak egy részhalmaza a receptor funkció konstitutív aktiválódását okozhatja, míg más mutációk funkcióvesztést okoznak. Ezt a jelenséget először adrenerg receptorokban ismerték fel, amelyekben a hatodik transzmembrán domén bizonyos mutációi a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) jelátvitel konstitutív aktiválódását okozták hozzáadott ligandum hiányában.144 a mutációk azon képessége, hogy aktiválják a Gpcr-eket, óriási hatással volt az endokrinológia területén. Azon elképzelés alapján, hogy a GPCR aktiváló mutációi utánozhatják a hormonfelesleg hatásait, a mutációk aktiválására szolgáló fenotípusokat azonosítottak például a TSHR-ben, 83 az LH receptor (LHR),38 a PTH receptor (PTH), 145 és a kalcium-érzékelő receptor (CASR).146
a Tshr Konstitutívan aktív mutációi jellemzőek a mutációk ezen osztályára. A tshr aktiváló mutációit először autonóm módon működő pajzsmirigycsomókban azonosították.83 ebben az esetben szomatikus mutációk fordulnak elő a pajzsmirigy follikuláris sejtjében, de nincsenek jelen a csíravonalban. Ezek a mutációk a Camp alaptermelésének növekedését okozzák a receptor által, jelezve, hogy TSH hiányában GSA-val párosul. Mivel a tshr közvetíti a pajzsmirigy sejtnövekedését, valamint a funkciót, a mutáns receptor a mutációt hordozó sejtek klonális expanziójához vezet, ami végül klinikailag nyilvánvaló “forró” csomót eredményez. A szomatikus mutációk mellett aktiváló TSHR mutációk is előfordulhatnak de novo csíravonal mutációk, amelyek veleszületett hyperthyreosisot okoznak.147 148 vagy autoszomális-domináns rendellenességként, nem autoimmun autoszomális-domináns hyperthyreosisként továbbíthatók, mivel egy allél mutációja elegendő a hiperfunkció kiváltásához.28 ezeknek az aktiváló mutációknak a helyei körülhatárolják a tshr-ben azokat a maradékokat, amelyek kritikus szerepet játszanak a G-fehérje kapcsolásában, vagy azért, mert közvetlenül érintettek, vagy inkább azért, mert strukturális szerepet játszanak a receptor inaktív állapotban tartásában.149 homozigóta inaktiváló mutációk a TSHR-ben rezisztenciát okoznak a TSH-val szemben.150 151 ezeknél a betegeknél a fenotípus széles spektrumot ölel fel, az izolált TSH emelkedéstől a súlyos hypothyreosisig, és egyértelmű összefüggés van a genotípus és a fenotípus között. A mutációk egy része csak részben inaktiválja a receptort, míg mások teljesen megszüntetik a funkcióját (lásd a 93.fejezetet).
az LHR aktiváló mutációi családi férfiak által korlátozott korai pubertást okoznak.38 Az LHR autonóm funkciója tesztoszteron termelést indukál LH hiányában (prepubertálisan), ami fiúknál virilizációt okoz. Érdekes módon a mutációkkal rendelkező nők nem mutatnak fenotípusos rendellenességeket, feltehetően azért, mert az LHR autonóm funkciója a petefészekben nem változtatja meg jelentősen a szteroidogenezist, mivel a receptor csak éretten expresszálódik, és általában magas LH-szintnek van kitéve. Emiatt az LHR mutációkkal rendelkező törzskönyvek autoszomális-domináns átviteli mintát mutatnak, de csak a férfiak érintettek. Az FSH receptor (fshr) analóg mutációi ritkának tűnnek,152 vagy talán nem okoznak könnyen felismerhető fenotípust. A homozigóta inaktiváló mutációk az LHR-ben Leydig-sejt hypoplasiát és pseudohermaphroditizmust okoznak a férfiaknál 153,154 és primer amenorrhea nőknél.155 az FSHR homozigóta inaktiváló mutációi elsődleges petefészek-elégtelenséget okoznak a nőstényeknél156, férfiaknál pedig a spermatogenezis károsodását okozzák.156 recesszív mutáció a G fehérjéhez kapcsolt 54 receptorban (GPR54) nem szindróma hipogonadizmust vagy késleltetett pubertást okoz.157,158
a kalciumot kötő GPCR, a kalcium-érzékelő receptor (CASR) klónozása váratlan betekintést nyújtott a kalcium jelátvitel mechanizmusaiba.159 ennek a receptornak az azonosítása a familiáris hypocalciuricus hypercalcaemia (FHH) molekuláris alapjához vezetett, amelyet inaktiváló mutációk okoznak,160 valamint a hypoparathyreosis egyik családi oka.146 a heterozigóta inaktiváló mutációk kalciumrezisztenciát okoznak, ami megnövekedett PTH-t és a kalcium visszacsatolás új alappontját eredményezi. Másrészt a kalciumreceptor aktiváló mutációi utánozzák a kalcium hatásait, ami a PTH és az alacsony kalciumszint elnyomásához vezet. A pthr aktiváló mutációi súlyos csontrendszeri rendellenességeket (Jansen metafizális chondrodysplasia), valamint hiperkalcémiát okoznak, mivel a receptor autonóm funkciója a korai fejlődéstől kezdve jelen van.145