mutații ale receptorilor membranari
în nanismul Laron, a fost propus un defect al receptorului sau postreceptorului, deoarece nivelurile hormonului de creștere au fost ridicate, nivelurile factorului de creștere asemănător insulinei (IGF) au fost scăzute, iar pacienții nu au răspuns la terapia cu hormon de creștere. În concordanță cu această predicție, mutațiile punctuale au fost identificate ulterior în receptorul GH.132.133 o astfel de rezistență hormonală este caracteristică multor mutații ale receptorilor,134 deși modificările căilor de semnalizare pot duce la un fenotip similar (de exemplu, pseudohipoparatiroidism).
mutațiile receptorilor de insulină au fost caracterizate extensiv la pacienții cu rezistență severă la insulină. Multiple mutații missense și nonsens au fost descrise în diferite regiuni ale receptorului, provocând diferite fenotipuri de rezistență la insulină, cum ar fi leprechaunismul, sindromul Rabson-Mendenhall și rezistența la insulină de tip A.82.135 mecanismele de inactivare a receptorilor de insulină și relația lor cu sindroamele de mai sus și altele sunt rezumate în capitolul 33.
forma legată de X a rezistenței la vasopresină a fost atribuită mutațiilor genei receptorului vasopresinei 2 (V2) de pe brațul lung al cromozomului X.136-138 există multe mutații diferite ale receptorilor vasopresinei, reflectând eterogenitatea alelică.25.139 un fenotip similar (insipidul diabetului nefrogen) poate fi cauzat de mutații recesive sau dominante în gena aquaporin 2 (AQP2), 140,141 oferind un exemplu de eterogenitate nonalelică.
în ultimul deceniu, mutațiile au fost definite în majoritatea receptorilor hormonali peptidici. În cea mai mare parte, fenotipurile sunt previzibile pe baza funcției cunoscute a căii hormonale. Cu toate acestea, mai multe excepții justifică accentul. De exemplu, unele mutații ale receptorilor GnRH modifică doar parțial funcția sa.142 în consecință, pacienții pot prezenta un răspuns LH la dozele farmacologice de GnRH exogen, în timp ce aceștia nu răspund în mod normal la niveluri mai scăzute de GnRH endogen. Acești pacienți prezintă de obicei hipogonadism idiopatic. Mutațiile GHRHR provoacă deficiență severă de GH, chiar dacă alți factori de eliberare teoretic ar putea compensa defectul.143
printre cele mai importante revelații se numără constatarea că un subset de mutații în GPCR-uri poate provoca activarea constitutivă a funcției receptorului, în timp ce alte mutații provoacă pierderea funcției. Acest fenomen a fost recunoscut pentru prima dată în receptorii adrenergici, în care s-a constatat că anumite mutații din al șaselea domeniu transmembranar determină activarea constitutivă a semnalizării adenozin monofosfatului ciclic (cAMP), în absența ligandului adăugat.144 capacitatea mutațiilor de a activa GPCR-urile a avut un impact extraordinar în domeniul endocrinologiei. Pe baza ideii că activarea mutațiilor unui GPCR ar putea imita efectele excesului de hormoni, au fost identificate fenotipuri pentru activarea mutațiilor, de exemplu,în tshr,83 receptorul LH (LHR), 38 receptorul PTH (PTH), 145 și receptorul de detectare a calciului (CASR).146
mutațiile active constitutiv în TSHR sunt caracteristice acestei clase de mutații. Mutațiile Activatoare din TSHR au fost identificate pentru prima dată în nodulii tiroidieni care funcționează autonom.83 în acest caz, mutațiile somatice apar în celula foliculară tiroidiană, dar nu sunt prezente în linia germinativă. Aceste mutații determină o creștere a producției bazale de cAMP de către receptor, indicând faptul că se cuplează cu Gsa în absența TSH. Deoarece TSHR mediază creșterea celulelor tiroidiene, precum și funcția, receptorul mutant duce la expansiunea clonală a celulelor care adăpostesc mutația, rezultând în cele din urmă un nodul „fierbinte” aparent clinic. În plus față de mutațiile somatice, activarea mutațiilor TSHR poate apărea și ca mutații ale liniei germinale de novo care provoacă hipertiroidism congenital.147.148 sau, pot fi transmise ca o tulburare autozomal-dominantă, hipertiroidism autozomal-dominant non-autoimun, deoarece o mutație într-o alelă este suficientă pentru a provoca hiperfuncție.28 locațiile acestor mutații activatoare delimitează reziduurile din TSHR care joacă un rol critic în cuplarea proteinei G, fie pentru că sunt implicate direct, fie mai probabil pentru că joacă un rol structural în menținerea receptorului într-o stare inactivă.149 mutații homozigote Inactivante în TSHR provoacă rezistență la TSH.150.151 la acești pacienți, fenotipul cuprinde un spectru larg, variind de la creșterea izolată a TSH până la hipotiroidismul sever și există o corelație clară între genotip și fenotip. Unele dintre mutații inactivează receptorul doar parțial, în timp ce altele elimină complet funcția acestuia (vezi capitolul 93).
activarea mutațiilor în LHR provoacă pubertate precoce limitată la bărbați.38 funcția autonomă a LHR induce producția de testosteron în absența LH (prepubertal), provocând virilizarea la băieți. Interesant este că femelele cu mutații nu prezintă anomalii fenotipice, probabil pentru că funcția autonomă a LHR în ovar nu modifică semnificativ steroidogeneza, deoarece receptorul este exprimat doar pe măsură ce foliculii se maturizează și sunt expuși în mod normal la niveluri ridicate de LH. Din acest motiv, pedigreele cu mutații LHR prezintă un model de transmitere autosomal-dominant, dar numai bărbații sunt afectați. Mutații analoage în receptorul FSH (FSHR) par a fi rare,152 sau poate nu provoacă un fenotip care este ușor recunoscut. Mutațiile homozigote inactivatoare în LHR provoacă hipoplazia celulelor Leydig și pseudohermafroditismul la bărbați153,154 și amenoreea primară la femei.155 mutațiile Inactivatoare homozigote în FSHR provoacă insuficiență ovariană primară la femei156 și afectarea spermatogenezei la bărbați.156 mutații recesive în receptorul cuplat cu proteina G 54 (GPR54) provoacă hipogonadism nonsindromic sau pubertate întârziată.157.158
clonarea unui GPCR care leagă calciul, receptorul de detectare a calciului (CASR), a oferit perspective neașteptate asupra mecanismelor de semnalizare a calciului.159 identificarea acestui receptor a condus la o bază moleculară pentru hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH), care este cauzată de mutații inactivatoare,160 precum și una dintre cauzele familiale ale hipoparatiroidismului.146 mutațiile inactivatoare heterozigote determină rezistență la calciu, rezultând creșterea PTH și un nou punct de referință pentru feedback-ul calciului. Pe de altă parte, activarea mutațiilor receptorului de calciu imită efectele calciului, ducând la suprimarea PTH și a nivelurilor scăzute de calciu. Activarea mutațiilor în PTHR provoacă anomalii scheletice severe (chondrodysplasia metafizică a lui Jansen), precum și hipercalcemia, deoarece funcția autonomă a receptorului este prezentă de la dezvoltarea timpurie.145