Mutaciones de receptores de membrana
En el enanismo de Laron, se propuso un defecto de receptor o posreceptor porque los niveles de hormona de crecimiento eran altos, los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) eran bajos y los pacientes no respondieron a la terapia con hormona de crecimiento. De acuerdo con esta predicción, posteriormente se identificaron mutaciones puntuales en el receptor de GH.132,133 Tal resistencia hormonal es característica de muchas mutaciones de receptores,134 aunque las alteraciones en las vías de señalización pueden dar lugar a un fenotipo similar (por ejemplo, seudohipoparatiroidismo).
Las mutaciones en el receptor de insulina se han caracterizado ampliamente en pacientes con resistencia a la insulina grave. Se han descrito múltiples mutaciones sin sentido y sin sentido en diferentes regiones del receptor, causando diferentes fenotipos de resistencia a la insulina, como el leprechaunismo, el síndrome de Rabson-Mendenhall y la resistencia a la insulina de tipo A.82.135 Los mecanismos de inactivación de los receptores de insulina y su relación con los síndromes anteriores y otros se resumen en el Capítulo 33.
La forma de resistencia a la vasopresina ligada al cromosoma X se ha atribuido a mutaciones en el gen receptor de vasopresina 2 (V2) en el brazo largo del cromosoma X.136-138 Hay muchas mutaciones de receptores de vasopresina diferentes, que reflejan la heterogeneidad alélica.Un fenotipo similar (diabetes insípida nefrogénica) puede ser causado por mutaciones recesivas o dominantes en el gen de la acuaporina 2 (AQP2) 140,141,lo que proporciona un ejemplo de heterogeneidad no alélica.
Durante la última década, se han definido mutaciones en la mayoría de los receptores de hormonas peptídicas. En su mayor parte, los fenotipos son predecibles en función de la función conocida de la vía hormonal. Sin embargo, hay varias excepciones que merecen ser subrayadas. Por ejemplo, algunas mutaciones del receptor de GnRH solo alteran parcialmente su función.142 En consecuencia, los pacientes pueden mostrar una respuesta de LH a dosis farmacológicas de GnRH exógena, mientras que normalmente no responden a niveles más bajos de GnRH endógena. Estos pacientes suelen presentar hipogonadismo idiopático. Las mutaciones en GHRHR causan una deficiencia grave de GH, a pesar de que otros factores liberadores teóricamente podrían compensar el defecto.143
Entre las revelaciones más importantes está el hallazgo de que un subconjunto de mutaciones en GPCR puede causar activación constitutiva de la función del receptor, mientras que otras mutaciones causan pérdida de la función. Este fenómeno se reconoció por primera vez en los receptores adrenérgicos, en los que se encontraron ciertas mutaciones en el sexto dominio transmembrana que causan la activación constitutiva de la señalización de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), en ausencia de ligando agregado.144 La capacidad de las mutaciones para activar los GPCR ha tenido un tremendo impacto en el campo de la endocrinología. Basándose en la idea de que las mutaciones activadoras de un GPCR podrían imitar los efectos del exceso de hormonas, se han identificado fenotipos para las mutaciones activadoras, por ejemplo, en la TSHR83,el receptor de la LH (LHR) 38,el receptor de la PTH (PTH) 145 y el receptor sensible al calcio (CASR).146
Las mutaciones constitutivamente activas en la TSHR son características de esta clase de mutaciones. Las mutaciones activadoras en la TSHR se identificaron por primera vez en nódulos tiroideos de funcionamiento autónomo.83 En este caso, las mutaciones somáticas ocurren en la célula folicular tiroidea, pero no están presentes en la línea germinal. Estas mutaciones causan un aumento en la producción basal de cAMP por el receptor, lo que indica que se acopla a Gsa en ausencia de TSH. Debido a que la TSHR media el crecimiento y la función de las células tiroideas, el receptor mutante conduce a la expansión clonal de las células que albergan la mutación, lo que finalmente resulta en un nódulo clínicamente aparente «caliente». Además de las mutaciones somáticas, las mutaciones activadoras de TSHR también pueden ocurrir como mutaciones de novo de la línea germinal que causan hipertiroidismo congénito.147,148 O, pueden transmitirse como un trastorno autosómico dominante, hipertiroidismo autosómico dominante no autoinmune, ya que una mutación en un alelo es suficiente para causar hiperfunción.28 Las ubicaciones de estas mutaciones activadoras delinean residuos en la TSHR que desempeñan un papel crítico en el acoplamiento de la proteína G, ya sea porque están involucradas directamente, o más probablemente porque desempeñan un papel estructural en el mantenimiento del receptor en un estado inactivo.149 Mutaciones inactivadoras homocigotas en la TSHR causan resistencia a la TSH.150.151 En estos pacientes, el fenotipo abarca un amplio espectro, que va desde la elevación aislada de TSH hasta el hipotiroidismo grave, y existe una clara correlación entre genotipo y fenotipo. Algunas de las mutaciones inactivan el receptor solo parcialmente, mientras que otras eliminan por completo su función (ver Capítulo 93).
Las mutaciones activadoras en la LHR causan pubertad precoz limitada al varón familiar.38 La función autónoma de la LHR induce la producción de testosterona en ausencia de LH (prepúberes), causando virilización en niños. Curiosamente, las mujeres con las mutaciones no exhiben anomalías fenotípicas, presumiblemente porque la función autónoma de la LHR en el ovario no altera significativamente la esteroidogénesis, ya que el receptor solo se expresa cuando los folículos maduran y normalmente se exponen a niveles altos de LH. Por esta razón, los pedigríes con mutaciones de LHR exhiben un patrón de transmisión autosómico dominante, pero solo los varones se ven afectados. Mutaciones análogas en el receptor de la FSH (FSHR) parecen ser infrecuentes152,o tal vez no causan un fenotipo que se reconozca fácilmente. Las mutaciones inactivadoras homocigotas en la LHR causan hipoplasia de células de Leydig y pseudohermafroditismo en los males153,154 y amenorrea primaria en las mujeres.155 Mutaciones inactivadoras homocigotas en la FSHR causan insuficiencia ovárica primaria en las females156 y disminución de la espermatogénesis en los varones.156 Mutaciones recesivas en el receptor 54 acoplado a la proteína G (GPR54) causan hipogonadismo no sindrómico o retraso de la pubertad.157,158
La clonación de un GPCR que se une al calcio, el receptor sensible al calcio (CASR), proporcionó información inesperada sobre los mecanismos de señalización del calcio.159 La identificación de este receptor dio lugar a una base molecular para la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HFH), que es causada por mutaciones inactivadoras 160,así como una de las causas familiares del hipoparatiroidismo.146 Las mutaciones inactivadoras heterocigotas causan resistencia al calcio, lo que resulta en un aumento de la PTH y un nuevo punto de referencia para la retroalimentación del calcio. Por otro lado, las mutaciones activadoras del receptor de calcio imitan los efectos del calcio, lo que lleva a la supresión de la PTH y niveles bajos de calcio. Las mutaciones activadoras en la PTHR causan anomalías esqueléticas graves (condrodisplasia metafisaria de Jansen), así como hipercalcemia, porque la función autónoma del receptor está presente desde el desarrollo temprano.145