forskere forstår ikke fuldt ud, hvorfor nogle mennesker udvikler sarkomer, mens langt de fleste ikke gør det. Ved at identificere fælles karakteristika i grupper med usædvanligt høje forekomsthastigheder har forskere imidlertid været i stand til at udpege nogle faktorer, der kan spille en rolle i at forårsage sarkomer.
undersøgelser tyder på, at arbejdstagere, der udsættes for phenoksyeddikesyre i herbicider og chlorphenoler i træbeskyttelsesmidler, kan have en øget risiko for at udvikle sarkomer. En usædvanlig procentdel af patienter med en sjælden blodkartumor, for eksempel angiosarkom i leveren, har været udsat for vinylchlorid i deres arbejde. Dette stof anvendes til fremstilling af visse plastmaterialer.
i begyndelsen af 1900 ‘ erne, da forskere lige opdagede de potentielle anvendelser af stråling til behandling af sygdom, var der lidt kendt om sikre doseringsniveauer og præcise leveringsmetoder. På det tidspunkt blev stråling brugt til at behandle en række ikke-cancerøse medicinske problemer, herunder udvidelse af mandler, adenoider og tymus kirtel. Senere fandt forskerne, at høje doser af stråling forårsagede sarkomer hos nogle patienter. På grund af denne risiko er strålebehandling for kræft nu planlagt for at sikre, at den maksimale dosis af stråling leveres til sygt væv, mens det omgivende sunde væv beskyttes så meget som muligt.
undersøgelser har fokuseret på genetiske ændringer, der kan føre til udvikling af sarkomer. Forskere har også fundet et lille antal familier, hvor mere end et medlem i samme generation har udviklet sarkom. Der har også været rapporter om nogle få familier, hvor slægtninge til børn med sarkom har udviklet andre former for kræft med en usædvanlig høj hastighed. Sarkomer i disse familieklynger, som repræsenterer en meget lille brøkdel af alle tilfælde, kan være relateret til en sjælden arvelig genetisk ændring. I langt de fleste tilfælde er sarkom imidlertid en helt tilfældig begivenhed i en families kræfthistorie.
visse arvelige sygdomme er forbundet med en øget risiko for at udvikle bløddelssarkomer. For eksempel har mennesker med Li-Fraumeni-syndrom (forbundet med ændringer i p53-genet) eller von Recklinghausen ‘ s sygdom (også kaldet neurofibromatose og forbundet med ændringer i NF1-genet) en øget risiko for at udvikle bløddelssarkomer.