i lyset af stigende bekymring over opioider og lægemiddelinteraktioner undersøger disse forfattere litteraturen om NSAID’ er og antyder, at passende kortvarig dosering af NSAID ‘ er kan spille en levedygtig supplerende rolle i post-op smertebehandling.
beviserne, der understøtter multimodale smertetilgange, er fortsat med at stige gennem litteraturen, især i de senere år. Denne tilgang gør det muligt for læger at bruge medicin med forbedrede sikkerhedsprofiler, færre bivirkninger såsom fysisk afhængighed og lavere omkostninger til smertekontrol.
American Pain Society offentliggjorde retningslinjer i 2016, der anbefalede ikke-opioid medicin inklusive acetaminophen og/eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) som en del af en multimodal tilgang til postoperativ smertebehandling hos ortopædiske patienter uden kontraindikationer.1 Når patienter kombinerer acetaminophen og / eller NSAID ‘ er med opioidbrug, oplever de ofte signifikant mindre smerte, og opioidforbruget falder i sammenligning med opioidbrug alene.1 på grund af deres evne til synergistisk at forbedre smerter reducerer NSAID ‘ er samtidige narkotiske krav og forkorter den samlede hospitalets opholdstid.2-4 en gennemgang af Kurmis og kolleger bemærkede, at det meste af litteraturen antyder, at anvendelse af et NSAID-regime i en kort varighed sikkert og effektivt kan supplere andre typer smertekontrol efter brud uden en signifikant højere risiko for følgevirkninger relateret til forstyrret heling.2
paradoksalt nok fortsætter mange fod—og ankelkirurger med at undgå brugen af NSAID ‘ er i de perioperative og postoperative perioder, i stedet for at vælge primært at stole på opioidmedicin—såsom codein, hydrocodon, Oksikodon (Purdue Pharma) og oksikodon/acetaminophen (Percocet, Endo Pharmaceuticals) – til smertekontrol. Denne begrundelse stammer fra det inkonsekvente bevis for NSAID ‘ er og svækkelse af knogleheling i historiske dyrebaserede undersøgelser.
i en undersøgelse af 97 patienter bemærkede Bot og kolleger imidlertid, at patienter, der tog flere opioider, rapporterede at have mere intens smerte efter brudkirurgi.5 Helmerhorst og kolleger bemærkede i en undersøgelse af 60 patienter, der havde ankelfrakturer, at de, der brugte ikke-opioid medicin, rapporterede mindre smerter end dem, der brugte opioider.6 Endelig konkluderede Lindenhovius og kolleger i en undersøgelse af 306 patienter, der havde hofte-og ankelfrakturer, at læger ordinerede opioider i højere grad for amerikanske patienter sammenlignet med hollandske patienter.7
det, vi klart har bestemt, er, at stigende opioidindtag konsekvent er forbundet med stigende niveauer af smerte og muligvis opioidinduceret hyperalgesi uden nogen påviselig forbedring af patienternes postoperative niveau af smerte eller tilfredshed.5-7 med opioider, der hævder 92 liv hver dag i USA, er det klart, at en relevant gennemgang af fakta vedrørende NSAID ‘ er og menneskelig knogleheling er nødvendig for bedre at informere læger om de tilgængelige beviser og vejlede klinisk beslutningstagning.8
hvad du bør vide om virkningsmekanismen og virkningerne af NSAID ‘er
siden deres introduktion i 1899 er NSAID’ er blevet blandt de mest anvendte lægemidler til behandling af muskuloskeletale smerter. Den fremherskende teori for deres virkningsmekanisme er inhiberingen af cyclooksygenase-vejen, som efterfølgende forhindrer dannelsen af de potente inflammatoriske slutprodukter: prostaglandiner, leukotriener og andre beslægtede forbindelser.2,9 den første udløser af disse slutprodukter er eksponering for en skadelig stimulus, såsom en brud. Disse mediatorer er ansvarlige for at producere smerte, betændelse, hævelse og feber og er afgørende for at orkestrere tidlige begivenheder i knogleheling.2,10,11
prostaglandins rolle er multifaktoriel, da prostaglandiner enten vil fremme osteoklastisk aktivitet og derved øge knogleresorptionen, eller de vil aktivere osteoblastisk aktivitet, hvilket vil øge knogleproduktionen.12 de modulerede prostaglandiner E2 (PG-E2) og F2a fremmer aktiv knogledannelse, og deres virkning i knoglemetabolismen har haft omfattende undersøgelser.2,13 i løbet af de første to uger af fraktur callus dannelse frigives PGE-2 lokalt med satser, der falder drastisk ved Dag 21 og derefter vender tilbage til næsten normale niveauer ved uge seks af helbredelse.14,15 dyreforsøg tyder på, at hæmning af PG-E2 kan reducere knogletætheden og stivheden og øge dannelsen af fibrøst væv ved heling.16,17 disse virkninger er mest signifikante i de første to uger af knoglekallusdannelse, og forskning har vist, at disse virkninger forringer overgangen af blød callus til hård callus.18
forfattere har bredt rapporteret den kontroversielle anvendelse af NSAID ‘ er efter brud siden 1976 med Bo og kolleger vedrørende nedsat heling på rotter, der bruger indomethacin, og Sudmann og Hagen finder et lignende resultat hos et menneske, der bruger indomethacin.10,19 virkningsmekanismen alene forklarer ikke tilstrækkeligt alle de antiinflammatoriske virkninger af NSAID ‘ er. Imidlertid er NSAID ‘ er traditionelt blevet kategoriseret i ikke-selektive koks-hæmmere og selektive koks-2-hæmmere, som hver giver analgesi og reducerer inflammation.
på trods af deres fællestræk er hvert KOSOENSYM unikt. 1-isoensymet er konstitutivt og produceres allestedsnærværende med en konstant hastighed under normale fysiologiske forhold. Omvendt er CKS-2-isoensymet inducerbart under visse betingelser, herunder inflammation som følge af traumer. Her er især rollen som CKS-2-isoensymet med hensyn til produktion af humane osteoblaster og i forlængelse heraf brudheling sket.2 interessant nok har forskere også foreslået et kontroversielt koks – 3-isoensym, selvom dets pharmalogiske relevans, hvis nogen, i øjeblikket forbliver uklar.
Bemærk, at både ikke-selektive og selektive COKS2-hæmmere ikke er uden bivirkninger. For ikke-selektive COKS1-hæmmere er alvorlig gastrointestinal risiko ved kronisk anvendelse fortsat et problem.20 for at overvinde disse negative gastrointestinale virkninger forbundet med inhiberingen af koks-1, Så vi fremkomsten af selektive koks-2-hæmmere. For disse selektive inhibitorer af det inducerbare COKS2 efter skade er kardiovaskulær risiko og hæmning af humane osteoblaster imidlertid fortsat bekymrende.21 hæmning af prostaglandin vil enten reversibelt eller irreversibelt hæmme prostaglandinsyntese, især i den akutte inflammatoriske fase.22 NSAID ‘ernes rolle umiddelbart efter et brud har rejst teoretiske bekymringer for, at NSAID’ er vil bremse helingsprocessen og derved øge risikoen for forsinket union eller nonunion.16,23
Nedsætter NSAID ‘ Er Knogleheling?
drivkraften bag smertebehandling væk fra en multimodal tilgang stammer fra en stor krop af in vitro og in vivo dyreforsøg, der viser NSAID ‘ er forringer knogleheling.15,24-26
Lindholm og Tornkvist studerede ibuprofen hos rotter og fandt, at knogledannelse blev hæmmet på endosteale overflader af skinnebenet, hvilket mindskede mængden af kortikal knogle.15 O ‘ Connor og kolleger sammenlignede virkningerne af ibuprofen og rofecoksib på rotter med helbredende fibula osteotomier.24 de konstaterede nonunion hos fem ud af 26 dyr, der blev behandlet med ibuprofen, sammenlignet med en non-union ud af 24 i placebogruppen og en nonunion hos 30 rotter, der fik ibuprofen.24 i en undersøgelse af 296 mus fandt Mullis og kolleger, at indomethacin, celecoksib, rofecoksib, ibuprofen og ketorolac (Tramadol, Roche) ikke havde nogen signifikante virkninger på brudheling.25
disse undersøgelser har givet større forståelse med hensyn til histologi og fysiologi af knogleheling.15,24 – 26 Imidlertid er ekstrapolering af data, der skal anvendes i den kliniske indstilling, skræmmende, da resultaterne er ekstremt variable.
det er bemærkelsesværdigt, at de fleste af de undersøgelser, der rapporterer nedsat knogleheling med NSAID ‘ er, er af lavere kvalitet end dem, der tilbageviser forekomsten af klinisk nedsat knogleheling.27-30 desuden er de lavere kvalitetsstudier af dyrearter, der er fjernere for mennesker (gnavere) sammenlignet med arter, der ligner mere mennesker (geder og hunde), som rapporterer minimal eller ingen indvirkning af NSAID ‘ er på knogleheling.17,31,32 hos mennesker kan andre faktorer, herunder comorbide tilstande (perifer vaskulær sygdom, diabetes, rygning), brudstabilitet og placering (aksialt versus appendikulært skelet) samt samtidig medicin alle potentielt påvirke ossøs heling. Disse virkninger kan have større indflydelse på kroppens iboende evne til osseøs reparation sammenlignet med Kos-hæmning alene, selvom tidligere undersøgelser ikke har tilfredsstillende inkorporeret eller vurderet disse potentielle confounders. Den kontroversielle brug af NSAID ‘ er på grund af osseøse bekymringer illustrerer således perfekt en fejlagtighed af årsagssammenhæng.
i 2016 undersøgte Lara og kolleger forskningskvalitet i en systematisk gennemgang af undersøgelser, der undersøgte NSAID ‘ er og knogleheling, og fandt signifikant variation i undersøgelsesdesign, der har givet inkonsekvente resultater.27,29,30 gennemgangen påpeger, at man skal tage hensyn til forskellige faktorer i undersøgelser, såsom biotilgængeligheden af hvert enkelt NSAID samt dosis, timing og eksponeringslængde. De fleste dyreforsøgsmodeller involverede NSAID ‘ er i en længere periode, ofte større end seks uger, hvilket modsætter sig den kliniske anvendelse, der ofte består af en kort varighed hos den postoperative patient.
en undersøgelse viste, at koks-2-specifikke lægemidler hæmmer brudheling mere end ikke-specifikke NSAID ‘ er, men dette var relateret til behandlingsvarigheden.33 efter seponering af behandlingen blev PG-E2-niveauerne gradvist genoprettet til niveauer svarende til kontrolpatienternes, hvilket fremhæver muligheden for at vende de potentielt skadelige bivirkninger, da de vedrører knogleheling.Ser man dybere ind i undersøgelserne, når man sammenligner ibuprofen med indomethacin efter tilbagetrækning af midlet, forekom kun reversibiliteten af indomethacin.34 forklaringen på dette kan afspejle manglende dosisækvivalens ved sammenligning af de to stoffer.
mange undersøgelser undersøger ofte virkningerne af de mest potente NSAID ‘ er ved doser, der overstiger den typiske ordinerede mængde. Ketorolac og indomethacin er to sådanne lægemidler. Før du bruger disse midler, bør man nøje overveje deres rutinemæssige og langvarige anvendelse i den postoperative patient. På trods af disse advarsler tyder trending evidens på, at eksponering for NSAID ‘ er på færre end 14 dage ved en normal dosis ikke øgede risikoen for nonunion.35
afslutningsvis
i den nuværende praksis, hvor plejestandarden er afhængig af evidensbaseret medicin, er der ingen klare beviser, der gør det muligt for kirurger at gå ind for eller imod brugen af NSAID ‘ er efter ortopædiske procedurer. Ved hjælp af alle tilgængelige beviser i dyreforsøg kan vi konkludere, at NSAID ‘ er kan påvirke de tidlige faser af knogleheling. Dette afhænger dog af eksponeringens type, timing, dosis og længde.
med denne overvejelse er det uklart, hvordan NSAID-brug kan interagere med andre comorbide tilstande, der påvirker knogleheling, og man skal tage patientens generelle helbred i betragtning. Desuden kan man ikke nøjagtigt ekstrapolere de opnåede resultater ved anvendelse af NSAID ‘ er i det aksiale skelet til det appendikulære skelet.
randomiserede prospektive forsøg hos mennesker er nødvendige for at danne enighed om brugen af NSAID ‘ er i den postoperative ortopædiske patient. Selvom prospektive undersøgelser af NSAID ‘ er og knogleheling i fod og ankel er blevet præsenteret på nationale konferencer, herunder American College of Foot and Ankle Surgeons årlige videnskabelige konference, efter mere end et halvt årti, ingen af de abstrakte præsentationer er modnet til fuldteksttidsskrifter.
med undtagelse af meget få er størstedelen af NSAID ‘ er nogle af de mest effektive lægemidler, der anvendes til behandling af postoperativ smerte. Med en gennemgang af den nyeste litteratur ser det ud til, at kortvarig NSAID-anvendelse i en multimodal tilgang til smertekontrol af den postoperative ortopædiske patient ikke ser ud til at have irreversible virkninger på knogleheling hos den lav til moderat risikopatient. Man bør dog undgå NSAID-brug hos patienter med høj risiko for nedsat knogleheling.
Dr. Rogers er forskningsdirektør ved Memorial Healthcare System i Fla. Hun er medlem af American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph er lektor og formand for Podiatric Medicine and Radiology ved Rosalind Franklin University of Medicine and Science. Han er medlem af American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Rushing er et andet år bosiddende på vestsiden Regional Medical Center i Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Retningslinjer for håndtering af postoperativ smerte. håndtering af postoperativ smerte: en retningslinje for klinisk praksis fra American Pain Society, American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine og American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, forretningsudvalg og Administrationsråd. J Smerte. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ‘ Brien JKS, Dalen T. virkningen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på akut fase frakturheling: en gennemgang. J Knogle Fælles Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, God L. Virkninger af celecoksib på blodtab, smerte og genopretning af funktion efter total knæudskiftning: et randomiseret placebokontrolleret forsøg. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kasi S. virkninger af perioperativ antiinflammatorisk og immunmodulerende terapi på kirurgisk sårheling. Farmakoterapi. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers S, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. opioidbrug efter brudkirurgi korrelerer med smerteintensitet og tilfredshed med smertelindring. 2014 August;472 (8): 2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. tilfredshed med smertelindring efter operativ behandling af en ankelbrud. Skade. 2012 Nov;43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius al, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. forskelle i recept på narkotisk smertestillende medicin efter operativ behandling af hofte-og ankelfrakturer i USA og Holland. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centre for sygdomsbekæmpelse og forebyggelse. Opioid overdosis: grundlæggende om opioid: forståelse af epidemien. Dødsfald i forbindelse med overdosering af lægemidler i USA fortsætter med at stige i 2015. 2016 Dec 16. Tilgængelig på https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html. Adgang Til 2018 Februar 20.
9. Vane JR. inhibering af prostaglandinsyntese som en virkningsmekanisme for aspirinlignende lægemidler. Nat Ny Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Virkning af indomethacin på brudheling hos rotter. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, en YH. Er der en hæmmende virkning af COKS2-hæmmere på knogleheling? 2004; 50 (2): 151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. Biologi af frakturheling. Skade. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Farmakologiske midler og svækkelse af brudheling: hvad er beviset? Skade. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ‘ Connor JP. Cyclo-iltase 2-funktion er afgørende for heling af knoglebrud. J Bone Miner Res. 2002; 17 (6):963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. hæmmende virkning på knogledannelse og forkalkning udøvet af det antiinflammatoriske lægemiddel ibuprofen. En eksperimentel undersøgelse af voksen rotte med brud. Scand J Rheumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brun KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Virkning af koks-2-specifik hæmning på frakturheling i rottenes lårben. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Tidsmæssige virkninger af et selektivt NSAID-2 på knogler i vækst. J Biomed Mater Res A. 2005; 72 (3): 279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Ega H, Oga T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. Cyclooksygenase-2 hæmmer forsinker brudheling hos rotter. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indomethacin-induceret forsinket frakturheling. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Afman JJ, MacLean CH, Straus VL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. en metaanalyse af alvorlige øvre gastrointestinale komplikationer af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. J Reumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp a, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. effekt af selektive cyclooksygenase 2-hæmmere og Naproksen på kortvarig risiko for akut myokardieinfarkt hos ældre. Arch Praktikant Med. 2003;163(4):481-486.
22. JJ, Fanning P, Rothkopf i, Stein G, Lian J. arachidonsyre, eicosanoider og fraktur reparation. J Orthop Trauma. 2010 Sep;24 (9): 539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Virkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på knogledannelse og helbredelse af blødt væv. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12 (3): 139-43.
24. O ‘ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, vi holder PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Effekt af COKS2-hæmmere og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på en musefrakturmodel. Skade. 2006;37(9):827-37.
26. O ‘ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, bane JM. Udvælgelse og udvikling af prækliniske modeller i frakturhelende forskning. J Knogle Fælles Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1): 79-84.
27. Lara A, Hutchinson ID, Nunes f Jr, Smith TL, Miller en. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og knogleheling. En systematisk gennemgang af forskningskvaliteten. Jbjs Rev. 2016; 4 (3): e4.
28. Latorre JG, Parisini E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. NSAID-eksponering og risiko for nonunion: en metaanalyse af case-control og kohortestudier. Calcif Væv Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. indomethacin profylakse for heterotopisk ossifikation efter acetabulær brudkirurgi øger risikoen for nonunion af bagvæggen. J Orthop Trauma. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Ikke-steroide antiinflammatoriske midler til behandling af Colles’ frakturer. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Virkninger af ketorolac tromethamin og indomethacin på primær og sekundær knogleheling. En eksperimentel undersøgelse hos rotter. Arch Orthop Trauma Surg. 1998; 118 (1-2): 50-2.
32. Sudmann E. Bang G. Indomethacin-induceret hæmning af haversian remodeling hos kaniner. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1): 621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-GHA var M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, f.eks, Thiede MA, Einhorn TA. Selektive og ikke-selektive cyclooksygenase-2-hæmmere og eksperimentel frakturheling. Reversibilitet af virkninger efter kortvarig behandling. J Knogle Fælles Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. effekt af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på brudheling: en laboratorieundersøgelse hos rotter. Arch Orthop Trauma. 1995;9(5):392-400.
35. Højdosis ketorolac påvirker voksen spinal fusion: en metaanalyse af virkningen af perioperative ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på spinalfusion. Rygsøjlen (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.
Redaktørens note: for yderligere læsning, se “en Guide til lægemiddelinteraktioner i podiatri” i August 2011–udgaven af Podiatry Today.