Hyperdynamische Zirkulation bei Leberzirrhose: keine periphere Vasodilatation, sondern ’splanchnic steal‘

Einleitung

Es ist allgemein anerkannt, dass Leberzirrhose mit einer hyperdynamischen Zirkulation und peripherer Vasodilatation verbunden ist. Das Oxford Textbook of Medicine beschreibt die klinischen Merkmale von ‚geröteten Extremitäten, Begrenzungsimpulsen und Kapillarpulsationen‘ bei Zirrhose,1 und einer Ruhetachykardie und systemischer Hypotonie, mit experimentellen Beweisen für ein erhöhtes Herzzeitvolumen und einen verringerten systemischen Gefäßgesamtwiderstand, bestätigen die Existenz einer hyperdynamischen Zirkulation. 1988 schlugen Schrier und Kollegen2 die ‚periphere arterielle Vasodilatationshypothese‘ vor, um diese hyperdynamische Zirkulation sowie die Einleitung von Natrium- und Wasserretention bei Zirrhose zu erklären. Viele nachfolgende Theorien wurden dargelegt, um den zugrunde liegenden Mechanismus dieser peripheren arteriellen Vasodilatation zu erklären. Die meisten deuten auf die Produktion oder das Versagen der Metabolisierung einer zirkulierenden Vasodilatatorsubstanz hin, die einen verminderten Gefäßtonus, die Rekrutierung von arteriovenösen Anastamosen und eine systemische Hypotonie verursacht. Verschiedene Kandidaten Vasodilatatoren wurden vorgeschlagen, einschließlich Stickoxid, Eicosanoide, Gallensalze, Adenosin und Tachykinine, wie Substanz P, und Calcitonin‐Gen‐verwandtes Peptid.3 Diese nicht identifizierte Vasodilatatorsubstanz wurde aufgrund der daraus resultierenden Aktivierung des sympathischen Nervensystems für die mit Aszites verbundene Natrium‐ und Wasserretention verantwortlich gemacht, Renin‐Angiotensin-Aldosteron- und Vasopressin-Systeme. Stickoxid hat die meiste Aufmerksamkeit erhalten,4 obwohl es interessant ist festzustellen, dass es wenig Hinweise auf eine erhöhte basale Stickoxidfreisetzung im peripheren Kreislauf von Patienten mit früher oder fortgeschrittener Zirrhose gibt.5-7

Obwohl es eine deutliche Verringerung des gesamten systemischen Gefäßwiderstands gibt, bestreiten wir die Annahme, dass Leberzirrhose mit peripherer Vasodilatation verbunden ist und dass dies auf die Auswirkungen einer systemisch zirkulierenden Vasodilatatorsubstanz zurückzuführen ist. Dies steht nicht im Einklang mit klinischen Beobachtungen oder experimentellen Beweisen, die wenig Hinweise auf periphere Vasodilatation gezeigt haben. Nach unserer Erfahrung haben Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose selten ‚gerötete Peripherien und Kapillarpulsationen‘. Obwohl arterioläre Vasodilatation in Form von Spinne naevi und palmar Erythem vorhanden sein können, ist ihr Auftreten unvorhersehbar und korreliert nicht mit der Schwere der Erkrankung. Die Thermographie zeigt, dass Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose kühle Peripherien mit Hautblässe und schlechter Kapillarperfusion haben.8 Tatsächlich klagen Patienten mit Zirrhose in klinischen Fragebögen häufiger über kalte Hände.9 Hämodynamische Messungen zeigen, dass während der splanchnische Blutfluss deutlich erhöht ist10, der Blutfluss in den oberen und unteren Gliedmaßen11,12 sowie den extrasplanchnischen Viszera13 einschließlich des Gehirns signifikant reduziert ist.14

Wie erklären wir dann den Befund einer peripheren Vasokonstriktion angesichts einer hyperdynamischen Zirkulation? Wir schlagen vor, dass das hohe Herzzeitvolumen und die systemische Hypotonie sich auf die ausgeprägte und dysregulierte splanchnische Vasodilatation beziehen, die sich aus der Entwicklung einer Leberzirrhose und als Folge einer portalen Hypertonie ergibt. Leberfibrose verursacht eine deutliche Beeinträchtigung des portalen Blutflusses in die Leber, und eine maladaptive splanchnische Vasodilatation versucht, die damit verbundene Verringerung der Leberperfusion durch Erhöhung des Blutflusses und des Drucks im Pfortadersystem zu korrigieren. Diese Hyperämie und Hypertonie führt jedoch nicht zu einer Erhöhung der Leberperfusion, sondern zu einem inkrementellen Shunting des Pfortaderbluts in den systemischen Kreislauf über die systemischen Kollateralanastamosen. Progressives kollaterales Shunting verschlimmert die Verringerung des portalen Blutflusses zur Leber und erzeugt ein echtes Steal-Phänomen (Abbildung 1). In diesem Modell finden sowohl arterielle als auch venöse Steals statt: Der arterielle Steal erfolgt aus dem systemischen Kreislauf in das splanchnische Arteriensystem, während der venöse Steal aus dem Pfortaderzufluss der Leber in die porto‐systemischen Kollateralen erfolgt. Dieser letztere Zustand wird bei fortgeschrittenen Lebererkrankungen extrem, wo der Blutfluss in der Pfortader sogar umgekehrt werden kann. Dies wird durch die Korrelation einer Verschlechterung der Leberfunktion mit einem Anstieg des Herzzeitvolumens und des azygoten (kollateralen) Blutflusses unterstützt15 und verringert die Leberperfusion.16

Die grundlegenden kardiovaskulären Folgen einer Leberzirrhose scheinen daher auf einen ’splanchnischen Zustand‘ zurückzuführen zu sein, in dem eine fortschreitende und unaufhaltsame Vasodilatation des splanchnischen Bettes auftritt. Homöostatische Mechanismen, einschließlich der Aktivierung neurohumoraler Reflexe, versuchen, diese Störungen zu korrigieren und führen nicht zu einer peripheren Vasodilatation, sondern zu einer peripheren Vasokonstriktion mit verminderter Gewebeperfusion. Die Plasmakonzentrationen von Vasokonstriktormediatoren wie Katecholaminen, Angiotensin II und Endothelin sind erhöht und führen zu einem Anstieg des peripheren Gefäßtonus.7,12 In der Tat verursacht eine systemische Blockade des sympathischen Nervensystems oder des Renin‐Angiotensin-Systems bei Patienten mit Zirrhose eine tiefgreifende Hypotonie.17,18 Dies deutet erneut darauf hin, dass der periphere Kreislauf trotz systemischer Hypotonie und einer Verringerung des gesamten systemischen Gefäßwiderstands einem erhöhten vasokonstriktorischen Tonus ausgesetzt ist: homöostatische Mechanismen, die versuchen, den Blutdruck trotz resistenter und anhaltender splanchnischer Vasodilatation aufrechtzuerhalten. Dies erklärt auch die beeinträchtigten Druckreaktionen auf exogen verabreichte Vasokonstriktormittel, wie Noradrenalin und Angiotensin II,19,20 da der basale Gefäßtonus der extrasplanchnischen Zirkulationen bereits erhöht ist und eine zusätzliche Stimulation nicht in der Lage ist, die gleiche inkrementelle Reaktion wie bei normalen gesunden Probanden zu erzeugen.

Diese ’splanchnische Analyse‘ stimmt mit den beobachteten hämodynamischen Reaktionen auf zwei therapeutische Manöver bei Patienten mit Zirrhose überein und hilft bei der Erklärung. Ein transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPSS) wird eingeführt, um das Risiko von Varizenblutungen durch Linderung der portalen Hypertension durch erhöhten kollateralen Shunt zu verringern. Dies verschlimmert die hämodynamischen Störungen der Zirrhose,21 was zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens, einer Verringerung der sinusoidalen Leberperfusion und einer fortschreitenden peripheren Vasokonstriktion führt. Im Gegensatz dazu verursacht Terlipressin, ein lang wirkendes Analogon von Vasopressin, eine selektive splanchnische Vasokonstriktion und wird zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms eingesetzt.22 Die Verabreichung von Terlipressin verbessert den Blutdruck und die Nierenfunktion, indem es das Blut in den splanchnischen Kreislauf reduziert und das Blut in den systemischen und renalen Kreislauf umleitet.

Wir würden daher vorschlagen, dass, obwohl Leberzirrhose mit einer hyperdynamischen Zirkulation und einem niedrigen systemischen Gefäßgesamtwiderstand verbunden ist, eine ausgeprägte periphere arterielle Vasokonstriktion das dominierende klinische Bild ist. Wir nehmen an, dass diese scheinbar widersprüchlichen Phänomene einen ’splanchnischen Steal‘ -Effekt widerspiegeln, bei dem dysregulierte splanchnische Vasodilatation und porto‐systemisches Shunting induzieren einen Zustand mit hohem Herzzeitvolumen, der mit peripherer extra‐splanchnischer Vasokonstriktion verbunden ist.