Angesichts zunehmender Bedenken hinsichtlich Opioiden und Arzneimittelwechselwirkungen untersuchen diese Autoren die Literatur zu NSAIDs und legen nahe, dass eine angemessene Kurzzeitdosierung von NSAIDs eine tragfähige Zusatzrolle bei der postoperativen Schmerztherapie spielen kann.
Die Evidenz, die multimodale Schmerzansätze unterstützt, hat in der gesamten Literatur weiter zugenommen, insbesondere in den letzten Jahren. Dieser Ansatz ermöglicht es Ärzten, Medikamente mit verbesserten Sicherheitsprofilen, weniger Nebenwirkungen wie körperliche Abhängigkeit und geringeren Kosten für die Schmerzkontrolle zu verwenden.
Die American Pain Society veröffentlichte 2016 Richtlinien, die nicht-opioide Medikamente einschließlich Paracetamol und / oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) als Teil eines multimodalen Ansatzes zur postoperativen Schmerztherapie bei orthopädischen Patienten ohne Kontraindikationen empfehlen.1 Wenn Patienten Paracetamol und / oder NSAIDs mit Opioidkonsum kombinieren, haben sie häufig signifikant weniger Schmerzen und der Opioidkonsum nimmt im Vergleich zum Opioidkonsum allein ab.1 Aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen synergistisch zu verbessern, reduzieren NSAIDs den gleichzeitigen narkotischen Bedarf und verkürzen die gesamte Krankenhausaufenthaltsdauer.2-4 Eine Überprüfung durch Kurmis und Kollegen festgestellt, dass die meisten der Literatur schlägt vor, mit einem NSAID-Regime für eine kurze Dauer kann sicher und effektiv ergänzen andere Arten der Schmerzkontrolle nach Frakturen ohne ein signifikant höheres Risiko von Folgen im Zusammenhang mit gestörter Heilung.2
Paradoxerweise verzichten viele Fuß- und Knöchelchirurgen weiterhin auf die Verwendung von NSAIDs in der perioperativen und postoperativen Phase, stattdessen verlassen Sie sich hauptsächlich auf Opioid-Medikamente – wie Codein, Hydrocodon, Oxycodon (Oxycontin, Purdue Pharma) und Oxycodon / Paracetamol (Percocet, Endo Pharmaceuticals) — zur Schmerzkontrolle. Diese Begründung ergibt sich aus der inkonsistenten Evidenz in Bezug auf NSAIDs und Beeinträchtigung der Knochenheilung in historischen Tierstudien.
In einer Studie mit 97 Patienten stellten Bot und Kollegen jedoch fest, dass Patienten, die mehr Opioide einnahmen, nach einer Frakturoperation stärkere Schmerzen hatten.5 Helmerhorst und Mitarbeiter stellten in einer Studie mit 60 Patienten mit Knöchelfrakturen fest, dass diejenigen, die Nicht-Opioid-Medikamente einnahmen, weniger Schmerzen berichteten als diejenigen, die Opioide einnahmen.6 Schließlich kamen Lindenhovius und Kollegen in einer Studie mit 306 Patienten mit Hüft- und Knöchelfrakturen zu dem Schluss, dass Ärzte amerikanischen Patienten Opioide im Vergleich zu niederländischen Patienten häufiger verschrieben.7
Was wir eindeutig festgestellt haben, ist, dass eine Erhöhung der Opioidaufnahme konsistent ist verbunden mit zunehmenden Schmerzen und möglicherweise opioidinduzierter Hyperalgesie ohne nachweisbare Verbesserungen des postoperativen Schmerzniveaus oder der Zufriedenheit der Patienten.5-7 Mit Opioiden, die jeden Tag 92 Leben in den Vereinigten Staaten fordern, ist es klar, dass eine sachdienliche Überprüfung der Fakten in Bezug auf NSAIDs und die Heilung menschlicher Knochen erforderlich ist, um Ärzte besser über die verfügbaren Beweise zu informieren und klinische Entscheidungen zu treffen.8
Was Sie über den Wirkmechanismus und die Wirkungen von NSAR wissen sollten
Seit ihrer Einführung im Jahr 1899 gehören NSAR zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten zur Behandlung von Schmerzen des Bewegungsapparates. Die vorherrschende Theorie für ihren Wirkungsmechanismus ist die Hemmung des Cyclooxygenase (COX) -Weges, der anschließend die Bildung der potenten entzündlichen Endprodukte verhindert: Prostaglandine, Leukotriene und andere verwandte Verbindungen.2,9 Der anfängliche Auslöser dieser Endprodukte ist die Exposition gegenüber einem schädlichen Reiz wie einer Fraktur. Diese Mediatoren sind für die Entstehung von Schmerzen, Entzündungen, Schwellungen und Fieber verantwortlich und sind für die Orchestrierung früher Ereignisse bei der Knochenheilung unerlässlich.2,10,11
Die Rolle von Prostaglandinen ist multifaktoriell, da Prostaglandine entweder die osteoklastische Aktivität fördern und dadurch die Knochenresorption erhöhen oder die osteoblastische Aktivität aktivieren, wodurch die Knochenproduktion erhöht wird.12 Die COX-modulierten Prostaglandine E2 (PG-E2) und F2a fördern die aktive Knochenbildung und ihre Wirkung auf den Knochenstoffwechsel wurde ausführlich untersucht.2,13 Während der ersten zwei Wochen der Frakturkallusbildung wird PGE-2 lokal freigesetzt, wobei die Raten am Tag 21 drastisch sinken und dann in der sechsten Heilungswoche auf nahezu normale Werte zurückkehren.14,15 Tierstudien legen nahe, dass die Hemmung von PG-E2 die Knochendichte und -steifheit verringern und die Bildung von fibrösem Gewebe bei der Heilung erhöhen kann.16,17 Diese Effekte sind in den ersten zwei Wochen der Knochenkallusbildung am signifikantesten, und Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Effekte den Übergang von weichem Kallus zu hartem Kallus beeinträchtigen.18
Autoren haben seit 1976 ausführlich über die umstrittene Verwendung von NSAIDs nach Frakturen berichtet, wobei Bo und Kollegen die Heilung von Ratten mit Indomethacin beeinträchtigten, und Sudmann und Hagen fanden ein ähnliches Ergebnis bei einem Menschen mit Indomethacin.10,19 Der COX-Wirkmechanismus allein erklärt nicht alle entzündungshemmenden Wirkungen von NSAIDs ausreichend. Traditionell wurden NSAIDs jedoch in nicht selektive COX-Inhibitoren und selektive COX-2-Inhibitoren eingeteilt, von denen jede Analgesie liefert und Entzündungen reduziert.
Trotz ihrer Gemeinsamkeit ist jedes COX-Isoenzym einzigartig. Das COX-1-Isoenzym ist konstitutiv und wird unter normalen physiologischen Bedingungen ubiquitär mit konstanter Geschwindigkeit produziert. Umgekehrt ist das COX-2-Isoenzym unter bestimmten Bedingungen induzierbar, einschließlich der Entzündung infolge eines Traumas. Hier ist insbesondere die Rolle des COX-2-Isoenzyms im Hinblick auf die Produktion humaner Osteoblasten und damit die Frakturheilung aufgetreten.2 Interessanterweise haben Forscher auch ein umstrittenes COX-3-Isoenzym vorgeschlagen, obwohl seine pharmalogische Relevanz, wenn überhaupt, derzeit unklar bleibt.
Beachten Sie, dass sowohl nicht-selektive als auch selektive COX-2-Hemmer nicht ohne Nebenwirkungen sind. Für nicht-selektive COX-1-Hemmer bleibt ein ernstes gastrointestinales Risiko bei chronischer Anwendung ein Problem.20 Um diese negativen gastrointestinalen Effekte im Zusammenhang mit der Hemmung von COX-1 zu überwinden, traten selektive COX-2-Inhibitoren auf. Für diese selektiven Inhibitoren des induzierbaren COX-2-Enzyms nach einer Verletzung bleiben jedoch das kardiovaskuläre Risiko und die Hemmung menschlicher Osteoblasten besorgniserregend.21 Die Hemmung von COX-Enzymen hemmt entweder reversibel oder irreversibel die Prostaglandinsynthese, insbesondere in der akuten Entzündungsphase.22 Die Rolle von NSAIDs unmittelbar nach einer Fraktur hat theoretische Bedenken aufgeworfen, dass NSAIDs den Heilungsprozess verlangsamen und dadurch das Risiko einer verzögerten Vereinigung oder Nicht-Vereinigung erhöhen.16,23
Beeinträchtigen NSAIDs die Knochenheilung?
Der Anstoß, das Schmerzmanagement von einem multimodalen Ansatz abzubringen, beruht auf einer großen Anzahl von In-vitro- und In-vivo-Tierstudien, die zeigen, dass NSAIDs die Knochenheilung beeinträchtigen.15,24-26
Lindholm und Tornkvist untersuchten Ibuprofen bei Ratten und fanden heraus, dass die Knochenbildung auf endostalen Oberflächen der Tibia gehemmt wurde, was die Menge an kortikalem Knochen verringerte.15 O’Connor und Mitarbeiter verglichen die Auswirkungen von Ibuprofen und Rofecoxib auf Ratten mit heilenden Fibula-Osteotomien.24 Sie stellten fest, nonunion in fünf von 26 Tieren, die mit Rofecoxib im Vergleich zu einem Nonunion aus 24 in der Placebo-Gruppe und eine Nonunion in 30 Ratten mit Ibuprofen.24 In einer Studie an 296 Mäusen fanden Mullis und Kollegen heraus, dass Indomethacin, Celecoxib, Rofecoxib, Ibuprofen und Ketorolac (Tramadol, Roche) keine signifikanten Auswirkungen auf die Frakturheilung hatten.25
Diese Studien haben zu einem besseren Verständnis der Histologie und Physiologie der Knochenheilung geführt.15,24-26 Die Extrapolation von Daten zur Anwendung im klinischen Umfeld ist jedoch entmutigend, da die Ergebnisse äußerst unterschiedlich sind.
Es ist bemerkenswert, dass die meisten Studien, die über eine beeinträchtigte Knochenheilung mit NSAR berichten, von geringerer Evidenzqualität sind als diejenigen, die die Inzidenz einer klinisch beeinträchtigten Knochenheilung widerlegen.27-30 Darüber hinaus beziehen sich die Studien mit geringerer Qualität auf Tierarten, die weiter vom Menschen entfernt sind (Nagetiere), im Vergleich zu Arten, die dem Menschen ähnlicher sind (Ziegen und Hunde), die einen minimalen bis keinen Einfluss von NSAIDs auf die Knochenheilung melden.17,31,32 Beim Menschen können andere Faktoren, einschließlich komorbider Zustände (periphere Gefäßerkrankungen, Diabetes, Rauchen), Frakturstabilität und -lage (axiales versus appendikuläres Skelett) sowie gleichzeitige Medikamente die Knochenheilung potenziell beeinflussen. Diese Effekte könnten im Vergleich zur COX-Hemmung allein signifikantere Auswirkungen auf die körpereigene Fähigkeit zur Knochenreparatur haben, obwohl frühere Studien diese potenziellen Störfaktoren nicht zufriedenstellend einbeziehen oder bewerten konnten. Die umstrittene Verwendung von NSAIDs aufgrund von knöchernen Bedenken veranschaulicht somit perfekt einen Irrtum der Kausalität.
Im Jahr 2016 untersuchten Marquez-Lara und Kollegen die Forschungsqualität in einer systematischen Überprüfung von Studien, die sich mit NSAIDs und Knochenheilung befassten, und fanden signifikante Variabilität in Studiendesigns, die zu inkonsistenten Ergebnissen führten.27,29,30 Die Überprüfung weist darauf hin, dass in Studien verschiedene Faktoren berücksichtigt werden müssen, z. B. die Bioverfügbarkeit jedes einzelnen NSAIDS sowie Dosis, Zeitpunkt und Dauer der Exposition. Die meisten Tierversuchsmodelle umfassten NSAIDs über einen längeren Zeitraum, oft länger als sechs Wochen, was der klinischen Anwendung entgegensteht, die häufig aus einer kurzen Dauer beim postoperativen Patienten besteht.
Eine Studie ergab, dass COX-2-spezifische Medikamente die Frakturheilung stärker hemmen als unspezifische NSAIDs, dies hing jedoch mit der Dauer der Behandlung zusammen.33 Nach Absetzen der Behandlung wurden die PG-E2-Spiegel schrittweise auf ähnliche Werte wie bei Kontrollpatienten zurückgeführt, was die Möglichkeit einer Umkehrung der potenziell schädlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Knochenheilung aufzeigt.Bei näherer Betrachtung der Studien trat beim Vergleich von Ibuprofen mit Indomethacin nach Absetzen des Mittels nur die Reversibilität von Indomethacin auf.34 Die Erklärung hierfür kann auf einen Mangel an Dosisäquivalenz beim Vergleich der beiden Wirkstoffe zurückzuführen sein.
Viele Studien untersuchen häufig die Wirkungen der stärksten NSAIDs in Dosierungen, die die typische verschriebene Menge überschreiten. Ketorolac und Indomethacin sind zwei solcher Medikamente. Vor der Verwendung dieser Mittel sollte man ihre routinemäßige und langwierige Anwendung beim postoperativen Patienten sorgfältig abwägen. Trotz dieser Warnungen deuten aktuelle Hinweise darauf hin, dass eine Exposition gegenüber NSAIDs von weniger als 14 Tagen bei normaler Dosis das Risiko einer Nicht-Vereinigung nicht erhöhte.35
Abschließend
Nach dem derzeitigen Stand der Praxis, in der der Versorgungsstandard auf evidenzbasierter Medizin beruht, gibt es keine eindeutigen Beweise, die es Chirurgen ermöglichen, sich für oder gegen die Verwendung von NSAIDs nach orthopädischen Eingriffen einzusetzen. Unter Verwendung aller verfügbaren Beweise in Tierstudien können wir schließen, dass NSAIDs die frühen Phasen der Knochenheilung beeinflussen können. Dies hängt jedoch von der Art, dem Zeitpunkt, der Dosis und der Expositionsdauer ab.
Mit dieser Überlegung ist es unklar, wie die Verwendung von NSAIDS mit anderen komorbiden Zuständen interagieren kann, die die Knochenheilung beeinflussen, und man muss die allgemeine Gesundheit des Patienten berücksichtigen. Darüber hinaus kann man die Ergebnisse, die bei der Verwendung von NSAIDs im axialen Skelett erhalten werden, nicht genau auf das appendikuläre Skelett extrapolieren.
Randomisierte prospektive Studien am Menschen sind erforderlich, um einen Konsens über die Verwendung von NSAIDs bei postoperativen orthopädischen Patienten zu erzielen. Obwohl prospektive Studien zu NSAIDs und Knochenheilung im Fuß und Knöchel auf nationalen Konferenzen, einschließlich der jährlichen wissenschaftlichen Konferenz des American College of Foot and Ankle Surgeons, vorgestellt wurden, ist nach mehr als einem halben Jahrzehnt keine der abstrakten Präsentationen zu Volltext-Zeitschriftenpublikationen gereift.
Mit Ausnahme von sehr wenigen sind die meisten NSAIDs einige der wirksamsten Medikamente zur Behandlung von postoperativen Schmerzen. Mit einer Überprüfung der aktuellsten Literatur scheint es, dass die Verwendung von NSAIDS von kurzer Dauer in einem multimodalen Ansatz zur Schmerzkontrolle des postoperativen orthopädischen Patienten scheint keine irreversiblen Auswirkungen auf die Knochenheilung bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko zu haben. Man sollte jedoch die Anwendung von NSAIDS bei Patienten mit hohem Risiko für eine beeinträchtigte Knochenheilung vermeiden.
Dr. Rogers ist Forschungsdirektor am Memorial Healthcare System in Hollywood, Florida. Sie ist Fellow des American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph ist außerordentlicher Professor und Vorsitzender der Abteilung für Podologie und Radiologie an der Dr. William M. Scholl School of Podiatric Medicine an der Rosalind Franklin University of Medicine and Science. Er ist Fellow des American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Rushing ist im zweiten Jahr im Westside Regional Medical Center in Plantation, Florida, ansässig.
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Anmerkung des Herausgebers: Weitere Informationen finden Sie unter „A Guide To Drug–Drug Interactions In Podiatry“ in der August 2011-Ausgabe von Podiatry Today.