La solicitud de Enrique VIII de una dispensa de su matrimonio con Catalina de Aragón fue ignorada en gran medida por Clemente, ya que el sobrino de Catalina era el emperador Carlos V. Su negativa a conceder la dispensa resultó en el gran cisma en Inglaterra en 1534, poco antes de la muerte de Clemente. Enrique anuló su matrimonio con Catalina y se casó con Ana Bolena en enero de 1533, lo que resultó en su excomunión por Clemente el 11 de julio del mismo año.
Mientras tanto, con toda la agitación sobre la pérdida de Inglaterra, el ataque de Martín Lutero a la primacía de los Papas y la corrupción clerical no pudo sino tener éxito. Carlos V en realidad ayudó a la Reforma al permitir que Lutero extendiera su influencia por toda Alemania. Lo que pudo haber afectado el resultado fue un consejo general, al que Clemente no convocó, acelerando así los efectos y aumentando la popularidad de la reforma protestante.
La reforma era obviamente necesaria dentro de la propia Iglesia Católica. Ya en 1517, se habían hecho intentos de reformar órdenes religiosas notoriamente corruptas. Varias cofradías formadas por laicos y clérigos se unieron para proporcionar sacerdotes devotos para administrar sacramentos y llevar vidas moralmente ejemplares. A estas órdenes recién formadas se les unieron órdenes reformadas y no solo practicaban la penitencia, algo que faltaba en las prácticas secularizadas en las que se dedicaban, sino que también servían a las necesidades de los pobres. En 1534, Ignacio de Loyola organizó un ejército espiritual para luchar contra la herejía y estar al servicio del Papa. Se llamaban a sí mismos La Compañía de Jesús, los Jesuitas, y se convirtieron en el principal medio para lograr un cambio constructivo dentro de una iglesia moralmente comprometida. Su establecimiento de universidades católicas y su trabajo misionero los convirtieron en los principales defensores del papado y siguen siendo influyentes hasta el día de hoy.
Las habilidades y fortalezas de Clemente eran las de un erudito y de un mecenas de las artes, no las de un papa. Su falta de éxito político que resultó en el saqueo de Roma, la propagación de la fe protestante más allá de Alemania a gran parte del norte de Europa, y el cisma con Inglaterra, sin embargo, no disminuyeron el bien que trató de hacer al oponerse a los excesos de la Inquisición española y su compasión por los judíos obligados a ser bautizados en ese momento.
Mucho en su haber fueron las obras de arte producidas en ese momento. Las obras de Cellini, joyero y escultor, y Miguel Ángel, a quien encargó pintar El Juicio Final en la capilla Sixtina, fueron solo dos. Era amigo de algunos de los pensadores renacentistas más renombrados, como Erasmus. Fue mecenas del historiador Maquiavelo. Amplió la biblioteca vaticana, restauró y embelleció iglesias y edificios dentro de Roma, y completó el trabajo en fortificaciones dentro de la ciudad.
Clemente VII murió en 1534 y fue enterrado en Santa María Sopra Minerva frente a su primo, el Papa León X.