Les réponses hétérogènes à la même thérapie chez les patients individuels sont monnaie courante dans la recherche biomédicale et les soins aux patients. Bien qu’ils soient considérés par beaucoup comme le sommet de la hiérarchie de la médecine fondée sur des preuves, les essais cliniques randomisés en groupe parallèle fournissent une aide limitée pour résoudre ce dilemme de routine. Ainsi, les cliniciens qui suivent des directives de traitement fondées sur des données probantes sont souvent laissés à eux-mêmes pour s’attaquer à l’hétérogénéité de l’efficacité du traitement et des effets secondaires. Les cliniciens doivent faire leurs meilleures suppositions sur la réponse probable d’un patient en fonction de la réponse moyenne des participants aux essais cliniques. Cette extrapolation n’est guère personnalisée, précise ou basée sur des données.
À la base, la médecine de précision cherche des solutions à de tels défis. Des essais personnalisés, également appelés essais N-of-1, ont été développés pour résoudre ce problème fondamental, mais ne font pas encore partie de l’arsenal de la médecine de précision. Actuellement, ces conceptions sont rarement utilisées dans la pratique clinique, dans la genèse des preuves ou dans la formation de lignes directrices. Dans ce commentaire, nous expliquons la raison d’une utilisation plus large de ces méthodes pour la prise en charge des patients atteints de maladies chroniques et de troubles du comportement; nous présentons des observations sur les raisons pour lesquelles cette approche a échoué mais est opportune maintenant; et suggérer une feuille de route des priorités d’action pour réaliser la vision de la médecine de précision pour identifier les meilleurs traitements pour chaque patient.
Que sont les essais N-sur-1?
Les essais N-de-1 appartiennent à une famille de conceptions d’essais cliniques à sujet unique qui visent à déterminer comment un patient réagit à divers schémas thérapeutiques (y compris la posologie). La forme la plus courante d’essais N-de-1 utilise une conception de croisement multiple; les expositions multiples à des traitements réversibles sont données dans un ordre aléatoire, et la réponse du patient à chaque traitement peut être comparée à chacune de ses autres réponses. En d’autres termes, les périodes d’exposition au traitement sont randomisées, plutôt que les patients. Semblables aux essais de groupe parallèles, ces essais peuvent être masqués ou aveuglés, avoir une allocation aléatoire d’interventions, avoir plusieurs comparateurs actifs et inclure un placebo ou un comparateur de soins habituels. La conduite des essais N-sur-1 comprend également une évaluation rigoureuse des résultats du traitement et des effets indésirables, des hypothèses a priori et des analyses statistiques. Cela permet aux patients et à leurs cliniciens de déterminer les avantages et les inconvénients relatifs des traitements possibles qui comptent pour eux. Cette approche diffère de l’approche typique adoptée par les cliniciens pour déterminer le traitement optimal pour leurs patients. Contrairement à la méthode systématique et objective des essais N-sur-1, les « essais de thérapies » sont généralement informels, utilisent un seul traitement à la fois, évaluent la réponse de manière informelle et déterminent quel traitement est « réussi ».
Les essais N-sur-1 ne sont indiqués que lorsque certaines conditions sont remplies (tableau 1). En raison de la conception à plusieurs croisements, les essais N-de-1 ne peuvent généralement pas être utilisés pour des affections aiguës ou des maladies à évolution rapide. Au lieu de cela, les essais N-de-1 sont les plus applicables aux maladies chroniques qui ont des marqueurs mesurables de l’efficacité du traitement ou des effets indésirables, p. ex., symptômes ou biomarqueurs. Le traitement évalué dans les essais N-sur-1 devrait idéalement avoir un début d’action rapide, ainsi qu’une courte période de lavage pour garantir peu d’effets de report lorsqu’un nouveau traitement est testé.
Ces essais apportent le plus de valeur aux soins centrés sur le patient lorsqu’il existe une incertitude substantielle entourant l’efficacité comparative et les effets indésirables sur plusieurs options de traitement pour un patient individuel. Bien qu’une source d’incertitude soit l’hétérogénéité des effets du traitement, l’incertitude peut également résulter de l’absence d’essais cliniques pertinents en groupes parallèles, de preuves contradictoires ou d’une généralisation limitée pour le patient présent. De plus, les essais N-sur-1 peuvent être utiles lorsqu’un nouveau traitement démontre des avantages marginaux par rapport aux traitements existants, mais avec des compromis probables basés sur le coût ou divers effets secondaires.
Des essais personnalisés ont conduit à des changements éclairés dans le traitement, à l’arrêt du traitement ou à la confirmation de l’efficacité du traitement initial. Par exemple, dans une étude portant sur 71 essais N-sur-1 chez des patients souffrant de douleur chronique, 46 patients (65%) ont décidé de changer leurs analgésiques en fonction des résultats. Au cours des 30 dernières années, plus de 2 000 patients ont participé à des essais N-sur-1 publiés, et moins de 10% des participants ont choisi des traitements incompatibles avec les résultats.
Malgré les promesses initiales, les efforts pour mettre en œuvre des essais N-sur-1 ont échoué. À ce jour, les essais personnalisés ont été menés en grande partie dans des milieux universitaires ou dans le cadre de recherches cliniques financées par des subventions. Mis à part des poches d’activité isolées, ces essais sont peu fréquents et sont loin d’être une pratique courante en médecine clinique. Par exemple, la méthode n’a pas été largement incluse dans le programme de médecine factuelle et reste inconnue de beaucoup. Une autre raison pour laquelle les essais N-sur-1 n’ont pas été largement adoptés peut être qu’ils ne sont pas suffisamment attrayants pour les patients ou les cliniciens pour justifier le coût et les efforts nécessaires pour les concevoir et les mettre en œuvre. De plus, la méthodologie et les cas d’utilisation des essais N sur 1 sont souvent mal compris ou mal mis en œuvre. Ces facteurs sapent l’élan pour intégrer une telle approche plus largement dans les soins cliniques standard afin d’améliorer la qualité, les résultats et la prestation de soins axés sur le patient.
Nouvel élan à l’ère de la médecine de précision
Au cours de la dernière décennie, le mouvement vers la médecine de précision et les soins de santé centrés sur le patient a renouvelé l’enthousiasme pour les essais N-sur-1. Les progrès des dossiers de santé électroniques et de la technologie de la santé mobile renforcent encore le fondement technologique permettant d’intégrer des approches plus rigoureuses pour évaluer les résultats du traitement et optimiser les plans de traitement pour chaque patient. Les experts suggèrent de plus en plus que les soins de santé de précision peuvent être obtenus à grande échelle en tirant parti des technologies de l’information, en créant des profils de patients définis et en appliquant des stratégies de « personnalisation de masse ». De telles stratégies sont largement utilisées dans les secteurs d’activité pour mieux connecter les produits aux besoins spécifiques des clients. Offrir des options pour la mise en œuvre d’essais personnalisés aux points de soins avec un minimum d’effort supplémentaire permettrait aux patients et aux cliniciens de concevoir et de mettre en œuvre plus rapidement leurs propres essais. Du point de vue du système de santé, fournir des soins plus personnalisés et plus précis centrés sur le patient offre le potentiel d’améliorer simultanément la qualité des soins, de réduire les inefficacités et de promouvoir l’apprentissage continu vers des soins de grande valeur.
Priorités d’action pour élargir le Rôle des Essais personnalisés
Pour élargir le rôle des essais personnalisés et mieux les intégrer dans nos outils evidence-genesis, nous proposons quatre priorités d’action pour le terrain (voir Tableau 2).
Tout d’abord, définissez systématiquement des domaines cliniques à fort impact et à forte demande pour des essais personnalisés. Bien que plusieurs domaines aient été suggérés sur la base de l’expérience passée, il n’y a pas eu d’analyse systématique pour identifier une liste complète de cas d’utilisation clinique. Les domaines cliniques qui pourraient bénéficier le plus des essais N-sur-1 comprennent probablement la prise en charge de troubles ou de symptômes à charge élevée, à prévalence élevée et à coût élevé, tels que la douleur chronique, le diabète, l’arthrite, la dépression, l’obésité, le tabagisme, la démence, l’hypothyroïdie légère, l’hypertension, l’utilisation de médicaments génériques par rapport au nom commercial, l’asthme, l’hyperlipidémie et l’insomnie.
Deuxièmement, créez des plateformes et des ressources de mise en œuvre d’essais personnalisées. Actuellement, il existe peu de ressources et d’outils logiciels conçus pour mener, gérer et analyser des essais personnalisés. Pour les cliniciens intéressés à intégrer des essais N-of-1 dans leur pratique clinique, une plate-forme d’essais personnalisée doit être développée pour permettre aux utilisateurs de personnaliser les conceptions d’essais en fonction du cas d’utilisation. Un service partagé qui fournit des prototypes d’essai sur mesure, utilise une pharmacie dédiée et facilite la collecte et l’analyse des données pourrait mieux réduire les obstacles logistiques et financiers à une mise en œuvre généralisée. Au fil du temps, une telle infrastructure peut favoriser le développement de services de soutien et d’applications de santé mobiles qui facilitent les essais N-sur-1 et réduisent les obstacles techniques et les coûts de mise en œuvre.
Troisièmement, former des collaborations multipartites pour éclairer les meilleures pratiques et politiques. Bien que les méthodes d’essai personnalisées soient quelque peu matures du point de vue de la recherche, l’intégration dans la pratique clinique nécessite des travaux supplémentaires substantiels. Une meilleure compréhension des circonstances dans lesquelles les patients seraient intéressés par des essais personnalisés favorisera également une meilleure compréhension des domaines à fort impact. Des questions telles que les meilleures pratiques en matière de consentement, de protection de la vie privée et de portabilité des données restent non résolues. De plus, les organismes de prestation de soins de santé s’intéresseront également aux questions de coûts, de responsabilité, de rapports de qualité et de mécanismes de remboursement. Les paysages politiques et commerciaux restent largement ouverts. Même pour ceux qui souhaitent accélérer l’adoption d’essais personnalisés pour améliorer les soins, une alliance stratégique permettant la participation de diverses parties prenantes — en particulier celles des patients — est nécessaire pour jeter les bases.
Quatrièmement, nous devons construire une banque de données de phénotypes ouverte, transparente et profonde, où les données d’essai N sur 1 peuvent être déposées. La mise en commun quantitative des essais N-sur-1 pourrait fournir des informations comparatives intéressantes sur l’efficacité dans une approche plus efficace que les essais contrôlés randomisés classiques entre groupes. Les scientifiques pourraient dériver empiriquement des phénotypes à partir de données d’essai N sur 1 et mieux comprendre l’unicité des répondeurs au traitement par rapport aux non répondeurs. Des réponses thérapeutiques hors cible pourraient également être extraites de cette base de données, car la réactivité unique d’un patient à plusieurs périodes d’exposition thérapeutique serait disponible.
Conclusion
En mettant l’accent sur la détermination de la thérapie appropriée qui optimise les résultats et les valeurs significatifs pour chaque patient, les essais personnalisés peuvent aider les patients et les cliniciens à prendre des décisions éclairées par des informations de haute intégrité et fondées sur des données probantes uniquement pertinentes pour le patient unique et spécifique – celui devant le clinicien en ce moment. En cette ère d’énormes progrès technologiques, il est essentiel de dynamiser notre investissement pour fournir les bons soins, au bon moment, au bon patient. Malgré un intérêt croissant pour l’utilisation des essais N-sur-1 pour guider la gestion des soins, il faut travailler davantage pour mobiliser les parties prenantes de l’écosystème des soins de santé afin d’éclairer les cas d’utilisation et la proposition de valeur pour des essais personnalisés. L’inclusion des patients, des fournisseurs de soins primaires, des assureurs, des agences gouvernementales et de l’industrie doit se produire conjointement lors de la conception, de l’évaluation et de l’intégration d’essais personnalisés dans les services de soins cliniques, dans notre base de données probantes et dans le mouvement de la médecine de précision.
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Tweetez ceci! La mise en œuvre d’essais N-sur-1 pour éclairer les besoins de patients spécifiques pourrait contribuer à la médecine de précision, mais nécessite l’engagement d’acteurs interdisciplinaires : https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
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- Schork, N.J. 2015. Médecine personnalisée: C’est l’heure des essais en une personne. Nature 520:609-611. Disponible à l’adresse suivante : https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (consulté le 2 septembre 2020).
- Kravitz R., et N. Duan, éd., et le Groupe d’orientation N-of-1 du DEcIDE Methods Center (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim et S. Vohra). 2014. Conception et mise en œuvre d’essais N-de-1: Guide de l’utilisateur. Publication no 13(14) de l’AHRQ – EHC122-EF. Rockville, MD: Agence pour la Recherche et la qualité des soins de santé. Disponible au : https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (consulté le 2 septembre 2020).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom et J. Keller. 1988. A clinician’s guide for conducting randomized trials in individual patients. JAMC : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association médicale canadienne 139:497-503. Disponible à : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/ (consulté en septembre 2, 2020)
- Il s’agit d’une espèce de plantes de la famille des » Poaceae « , sous-famille des » pooideae « , sous-famille des » Pooideae « , originaire d’Asie du Sud-Est. 2017. L’histoire et le développement des essais N-de-1. Journal de la Société royale de médecine 110:330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glasziou et C. Del Mar. 2005. Les tests individualisés d’efficacité des médicaments (essais n-sur-1) modifient-ils les décisions cliniques concernant les médicaments à utiliser contre l’arthrose et la douleur chronique? Journal américain de thérapeutique 12:92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Conseil, N. R. 2011. Vers la médecine de précision : Construire un réseau de connaissances pour la recherche biomédicale et une nouvelle taxonomie des maladies. Washington, DC: Presse des Académies nationales. Disponible au : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (consulté le 2 septembre 2020).