Mutations des récepteurs membranaires
Dans le nanisme Laron, un défaut du récepteur ou du post-récepteur a été proposé parce que les taux d’hormone de croissance étaient élevés, les taux de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF) étaient faibles et que les patients ne répondaient pas au traitement par hormone de croissance. Conformément à cette prédiction, des mutations ponctuelles ont ensuite été identifiées dans le récepteur de la GH.132 133 Une telle résistance hormonale est caractéristique de nombreuses mutations des récepteurs, 134 bien que des modifications des voies de signalisation puissent entraîner un phénotype similaire (par exemple, pseudohypoparathyroïdie).
Des mutations du récepteur de l’insuline ont été caractérisées de manière extensive chez des patients présentant une résistance à l’insuline sévère. Des mutations multiples de faux sens et de non-sens ont été décrites dans différentes régions du récepteur, provoquant différents phénotypes de résistance à l’insuline tels que le leprechaunisme, le syndrome de Rabson-Mendenhall et la résistance à l’insuline de type A.82 135 Les mécanismes d’inactivation des récepteurs de l’insuline et leur relation avec les syndromes ci-dessus et d’autres sont résumés au chapitre 33.
La forme de résistance à la vasopressine liée à l’X a été attribuée à des mutations du gène du récepteur de la vasopressine 2 (V2) sur le bras long du chromosome X.136-138 Il existe de nombreuses mutations différentes des récepteurs de la vasopressine, reflétant l’hétérogénéité allélique.25 139 Un phénotype similaire (diabète insipide néphrogénique) peut être causé par des mutations récessives ou dominantes du gène de l’aquaporine 2 (AQP2), 140, 141 fournissant un exemple d’hétérogénéité nonallélique.
Au cours de la dernière décennie, des mutations ont été définies dans la plupart des récepteurs d’hormones peptidiques. Pour la plupart, les phénotypes sont prévisibles en fonction de la fonction connue de la voie hormonale. Plusieurs exceptions méritent toutefois d’être soulignées. Par exemple, certaines mutations du récepteur de la GnRH ne modifient que partiellement sa fonction.142 Par conséquent, les patients peuvent présenter une réponse de LH aux doses pharmacologiques de GnRH exogène, alors qu’ils ne répondent pas normalement à des niveaux inférieurs de GnRH endogène. Ces patients présentent généralement un hypogonadisme idiopathique. Les mutations de la GHRHR provoquent un déficit sévère en GH, même si d’autres facteurs de libération pourraient théoriquement compenser le défaut.143
L’une des révélations les plus importantes est la découverte qu’un sous-ensemble de mutations dans les RCPG peut provoquer une activation constitutive de la fonction du récepteur, tandis que d’autres mutations entraînent une perte de fonction. Ce phénomène a d’abord été reconnu dans les récepteurs adrénergiques, dans lesquels certaines mutations dans le sixième domaine transmembranaire ont été trouvées pour provoquer une activation constitutive de la signalisation de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), en l’absence de ligand ajouté.144 La capacité des mutations à activer les RCPG a eu un impact considérable dans le domaine de l’endocrinologie. Partant de l’idée que l’activation de mutations d’une RCPG pourrait imiter les effets d’un excès d’hormones, des phénotypes d’activation de mutations ont été identifiés, par exemple, dans le TSHR, 83 le récepteur de la LH (LHR), 38 le récepteur de la PTH (PTH), 145 et le récepteur de détection du calcium (CASR).146
Des mutations constitutivement actives dans le TSHR sont caractéristiques de cette classe de mutations. Les mutations activatrices du TSHR ont d’abord été identifiées dans des nodules thyroïdiens fonctionnant de manière autonome.83 Dans ce cas, des mutations somatiques se produisent dans la cellule folliculaire thyroïdienne, mais ne sont pas présentes dans la lignée germinale. Ces mutations provoquent une augmentation de la production basale d’AMPc par le récepteur, indiquant qu’il se couple à la Gsa en l’absence de TSH. Parce que le TSHR médie la croissance des cellules thyroïdiennes ainsi que la fonction, le récepteur mutant conduit à l’expansion clonale des cellules hébergeant la mutation, aboutissant finalement à un nodule « chaud » cliniquement apparent. En plus des mutations somatiques, l’activation de mutations TSHR peut également se produire sous forme de mutations de la lignée germinale de novo provoquant une hyperthyroïdie congénitale.147,148 Ou, ils peuvent être transmis comme un trouble autosomique dominant, une hyperthyroïdie autosomique dominante non auto-immune, car une mutation d’un allèle suffit à provoquer une hyperfonction.28 Les emplacements de ces mutations activatrices délimitent des résidus dans le TSHR qui jouent un rôle critique dans le couplage de la protéine G, soit parce qu’ils sont impliqués directement, soit plus probablement parce qu’ils jouent un rôle structurel dans le maintien du récepteur dans un état inactif.149 Mutations inactivantes homozygotes dans le TSHR provoquent une résistance à la TSH.150 151 Chez ces patients, le phénotype englobe un large spectre, allant de l’élévation isolée de la TSH à l’hypothyroïdie sévère, et il existe une corrélation claire entre génotype et phénotype. Certaines mutations n’inactivent le récepteur que partiellement, tandis que d’autres éliminent complètement sa fonction (voir chapitre 93).
Les mutations activant la LHR provoquent une puberté précoce limitée par les hommes.38 La fonction autonome de la LHR induit la production de testostérone en l’absence de LH (prépubère), provoquant une virilisation chez les garçons. Fait intéressant, les femelles avec les mutations ne présentent aucune anomalie phénotypique, probablement parce que la fonction autonome de la LHR dans l’ovaire ne modifie pas de manière significative la stéroïdogenèse puisque le récepteur n’est exprimé que sous forme de follicules matures et sont normalement exposés à des niveaux élevés de LH. Pour cette raison, les pedigrees avec des mutations LHR présentent un schéma de transmission autosomique dominant, mais seuls les mâles sont affectés. Des mutations analogues dans le récepteur de la FSH (FSHR) semblent être rares152, ou peut-être ne provoquent-elles pas un phénotype facilement reconnu. Des mutations inactivantes homozygotes dans la LHR provoquent une hypoplasie des cellules de Leydig et un pseudohermaphrodisme chez les masculins153,154 et une aménorrhée primaire chez les femelles.155 Les mutations inactivantes homozygotes dans le FSHR provoquent une insuffisance ovarienne primaire chez les femmes156 et une altération de la spermatogenèse chez les mâles.156 Mutations récessives du récepteur couplé à la protéine G 54 (GPR54) provoquent un hypogonadisme non syndromique ou un retard de la puberté.157,158
Le clonage d’un GPCR qui lie le calcium, le récepteur de détection du calcium (CASR), a fourni des informations inattendues sur les mécanismes de signalisation du calcium.159 L’identification de ce récepteur a conduit à une base moléculaire pour l’hypercalcémie hypocalciurique familiale (FHH), qui est causée par des mutations inactivantes, 160 ainsi que l’une des causes familiales de l’hypoparathyroïdie.146 Les mutations inactivantes hétérozygotes provoquent une résistance au calcium, ce qui entraîne une augmentation de la PTH et un nouveau point de consigne pour la rétroaction du calcium. D’autre part, les mutations activatrices du récepteur du calcium imitent les effets du calcium, entraînant une suppression de la PTH et de faibles niveaux de calcium. Les mutations activatrices de la PTHR provoquent de graves anomalies squelettiques (chondrodysplasie métaphysaire de Jansen), ainsi qu’une hypercalcémie, car la fonction autonome du récepteur est présente dès le début du développement.145