absztrakt
a Cronkhite-Canada szindróma (CCS) ritka, nem családias szindróma, amely az élet hatodik-hetedik évtizedében fordul elő. Jellemzője a szerzett gastrointestinalis polyposis, társult ektodermális triáddal, beleértve az alopeciát, az oncodystrophiát, a hiperpigmentációt. A CCS jellemzően progresszív betegség, magas halálozási arány az orvosi beavatkozások ellenére. A betegség szövődményei jellemzően másodlagosak a súlyos alultápláltság, a rosszindulatú daganatok, a GI vérzés és a fertőzés miatt. A CCS-t másodlagosnak tartják az immun diszreguláció miatt; az alapul szolgáló etiológiát azonban még meg kell határozni. A CCS kezelése nagyrészt anekdotikus, randomizált, kontrollált terápiás vizsgálatok hiányoznak a betegség ritkasága miatt. Agresszív táplálkozási támogatást immunszuppresszióval együtt alkalmaztak korábban következetlen eredményekkel. Ebben a jelentésben leírjuk a CCS esetének bemutatását és diagnózisát, és beszámolunk az anti-TNF terápiával történő kezelésre adott válasz ösztönzéséről.
1. Bevezetés
a Cronkhite-Canada szindróma (CCS) egy ritka, nem családias hamartomatous polyposis szindróma, amelyet a gyomorban és a vastagbélben (90%), a vékonybélben (80%) és a végbélben (67%) elosztott polipok jellemeznek, jellegzetes nyelőcső-megtakarítással . Ezt az állapotot először Cronkhite és Kanada írta le 1955-ben, és az előfordulási gyakoriságot becslések szerint évente egymillió főre becsülik . Ez egy középkorú betegség, amelynek átlagos diagnózisa a 60-as évek elején van, és gyakoribb a férfiaknál (3 : 2) . Érdekes módon az irodalomban szereplő esetek többségéről Japánban számoltak be.
a tipikus klinikai megjelenés változatos, Goto szemlélteti egy epidemiológiai retrospektív vizsgálatban, amelyben 110 CCS esetet jelentettek Japánban . A leggyakoribb tünetek közé tartozik a hypogeusia (40,9%), hasmenés (35,4%), hasi diszkomfort (9,1%), alopecia (8,2%) és xerostomia (6,4%). A bélvérzés és az intussuscepció a CCS ritka, de potenciálisan halálos szövődményei . A klasszikus CCS dermatológiai triád magában foglalja az alopeciát, a bőr hiperpigmentációját, az onychodystrophiát.
a CCS differenciáldiagnózisa számos más polyposis szindrómát is magában foglal, beleértve a Cowden-kórt, a Peutz-Jeghers-szindrómát, a Turcot-szindrómát és a juvenilis polyposis-szindrómát; azonban a juvenilis polyposis-szindrómához képest a CCS-polipok kevésbé kocsányosak, és gyulladásos sejt infiltrációt mutatnak a lamina propria-ban, kapcsolódó ödémával . A CCS-ben hagyományos adenomatózus polipokról is beszámoltak. A gastrointestinalis és colorectalis carcinoma magas egyidejű aránya ellenére továbbra sem világos, hogy a CCS premalignus állapot-e, vagy ha ez összefügg a hagyományos adenoma-carcinoma szekvenciával progresszió.
a CCS diagnózisa klinikai jellegű, a klinikai megjelenés, az endoszkópos leletek és a hisztopatológia alapján. Nincs konszenzus a patogenezis mögöttes etiológiájáról; az immun diszreguláció azonban szerepet játszik, mivel ezt az állapotot általában lupusban, hypothyreosisban és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél azonosítják . Ezenkívül a szerológia általában antinukleáris antitest pozitivitást mutat . A közelmúltban kimutatták, hogy a gyomor és a vastagbél CCS polipjai Immunszuppresszálják az IgG4 pozitív hatását, ami felveti annak lehetőségét, hogy az IgG4 részt vehet a CCS patogenezisében .
a CCS orvosi kezelése nem szilárd tudományon alapul, mivel a betegség ritkasága miatt kontrollált, randomizált terápiás vizsgálatok nem voltak lehetségesek. A kezelés egyik legfontosabb alappillére az agresszív táplálkozási támogatás magas fehérjetartalmú étrenddel, hiperalimentációval, valamint folyadék-és elektrolitpótlással . Antacid intézkedéseket, köztük hisztamin receptor antagonistákat, protonpumpa-gátlókat és kromolint alkalmaztak, különösen az eosinophiliát kimutató biopsziás betegeknél .
a szisztémás immunszuppresszió a leggyakoribb orvosi kezelés, amely anekdotikus és következetlen eredményeket hoz . Számos tanulmány arról számolt be, hogy az időben történő kortikoszteroid terápia megkönnyítheti a polyposis szindróma endoszkópos regresszióját, ami nodularis nyálkahártyát eredményez macskaköves megjelenéssel, de nem világos, hogy ez a betegség természetes történetének megváltozását jelenti-e. A glükokortikoid-kezelés megfelelő dózisát és időtartamát illetően nincs egyetértés . Az immunmodulátorokat, köztük az azatioprint, a kalcineurin inhibitorokat és a ciklosporint vegyes sikerrel próbálták ki .
nemrégiben Watanabe et al. leírtak egy szteroid-refrakter CCS-ben szenvedő beteget, aki drámai klinikai és endoszkópos javulást mutatott az infliximab (Remicade) terápiával . Itt, beszámolunk az angol irodalom negyedik esetjelentéséről, amely leírja a CCS prototípusos esetét, amelyet sikeresen kezeltek egy anti-TNF-vel.
2. Esettanulmány
2.1. Klinikai megjelenés
egy 76 éves férfit 2016 májusában utaltak a sürgősségi osztályra jelentős, nem szándékos, körülbelül 57 kg-os súlycsökkenés és az ezzel járó krónikus, nem véres vizes hasmenéses betegség miatt az előző 18 hónapban. A kórtörténet figyelemre méltó volt a 2012-ben kuratívan kezelt prosztatarákra, köszvényre, távoli átmeneti ischaemiás rohamra, osteoarthritisre és kétoldalú szürkehályogra. A gasztroenterológiai bemutatás előtti hónapokban a járóbetegként végzett kiterjedt orvosi vizsgálat negatív volt a prosztatarák megismétlődésére, új rosszindulatú daganatokra, autoimmunitásra vagy azonosítható malabszorpciós szindrómára, beleértve a lisztérzékenységet és a hasnyálmirigy-elégtelenséget.
a beteg onycholysist is észlelt mind a kezében, mind a lábában (1.ábra), majd a keze (2. ábra), a talp és a láb, valamint a has hiperpigmentációja következett. A nem véres hasmenés mellett a beteg súlyos ízváltozást, korai jóllakottságot, krónikus gyomorégést, nem specifikus hasi fájdalmat jelentett. Tagadta a láz, köhögés, éjszakai izzadás vagy hasi fájdalom kórtörténetét. Nem volt családi anamnézisben gastrointestinalis malignitás vagy hasonló rendellenesség.
(a)
(b)
(a)
(b)
a fizikális vizsgálat mély cachexiát mutatott, súlya 50,9 kg, a BMI pedig 16,5 volt. Általános sarcopeniát figyeltek meg. A has scaphoid és nontender volt, nem volt hepatosplenomegalia. Nem kopaszodó alopeciát észleltek a fejbőrön, dystrophiás körömváltozásokat azonosítottak mind a kezekben (1.ábra), mind a lábakban, a bőr hiperpigmentációját elsősorban a tenyéren (2. ábra), az ujjak, az arc és a végtagok háti aspektusait, valamint a has, az ágyék és az axilláris haj Szexuális mintázatú hajhullását figyelték meg. Nem azonosítottak nyaki, inguinalis vagy axilláris lymphadenopathiát. A fizikai vizsga többi része figyelemre méltó volt.
2.2. Vizsgálatok
a teljes vérkép enyhe normocytás anaemia (hemoglobin 119 g/L (referencia tartomány, 130-175 g/L) és enyhe eosinophilia 0,82 g/L (referencia tartomány, 0-0, 35 g/L)) esetén volt figyelemre méltó. A szérum albuminszint alacsony volt 28 g/L–nél (referenciatartomány: 35,0-55,0 g/L). A szérum elektrolitok vérlemezkeszám, fehérvérsejtszám, vese -, májenzim-és funkciótesztek, lipáz-és összfehérje-értékek, szérum immunglobulinok, CRP és TSH értékek normálisak voltak. A PSA nem volt kimutatható. Az autoantitestek, köztük az antinukleáris antitest, az antineutrofil citoplazmatikus antitest és a rheumatoid faktor (RF) nem voltak kimutathatók, csakúgy, mint a HIV, hepatitis, szifilisz és Lyme-kór szerológiai tesztjei. A szérumfehérje-elektroforézis szerény emelkedést mutatott a kappa – mentes könnyű láncokban (23,0 g/L), de a normál kappa/lambda arány nem volt összhangban a monoklonális gammopathiával. Nem volt hosszabb tápanyaghiány ólommal, rézzel, cinkkel, B12-vel vagy vassal. A széklet elasztáz, a székletkultúra, a C. difficile, a petesejtek és a paraziták, valamint a széklet leukociták negatívak voltak. Az okkult vér széklet pozitív volt.
a hasi komputertomográfia (CT) kiterjedt gyomor-és nyombélnyálkahártya-megvastagodást mutatott (3.ábra).
a felső endoszkópia pirospozsgás gyomor-és duodenális polipózist mutatott, a gyomorráncok megvastagodásával és a” szőnyegszerű ” félpedunculált gyomor-és duodenális polipokkal, amelyek 5 mm-től 20 mm-ig terjedtek (4(a) és 4(b) ábra). Szövettanilag a duodenális polipok ödémás nyálkahártyát mutattak, változóan kitágult és elágazó mirigyekkel, gyomor-foveoláris metaplasia gócokkal, tompa vagy hiányzó bélbolyhokkal. A lamina propria gyulladásos sejttartalma enyhén emelkedett a prominens eozinofilekkel.
(a)
(b)
(a)
(b)
ahol a natív intesztinális típusú felszíni epithelium maradt, az intraepithelialis lymphocyták enyhe növekedését és alkalmanként intraepithelialis eosinophil-t mutatott. Nem volt subepithelialis kollagén lerakódás. A gyomorpolipok a Cronkhite-Canada szindrómára is jellemzőek voltak. A foveoláris mirigyek megnyúltak, szabálytalanok és fokálisan kitágultak. A lamina propria széles körben kiterjedt az eozinofilek és mononukleáris sejtek infiltrátumával (5(a) és 5(b) ábra). Helicobacter organizmusokat nem azonosítottak gyomor-vagy nyombélmintákban. A duodenum és a gyomor antrum bevonása ebben a folyamatban kizárta a Menetrier-kórt, amely jellemzően a gyomor testére korlátozódik.
(a)
(b)
a)
b)
ezen klinikai, endoszkópos és kórszövettani jellemzők alapján diagnosztizálták a Cronkhite-Canada szindrómát.
2.3. Eredmény és nyomon követés
a súlyos korai jóllakottság és a súlyos alultápláltság szubjektív globális értékelése miatt az enterális bevitel szinte teljes képtelensége miatt a TPN-t rövid metilprednizolonnal együtt kezdték meg, amelyet egy kúpos prednizon kezelés követett, napi 50 mg-tól kezdve. Az azatioprint szintén napi 75 mg-mal kezdték meg. A jejunostomia csövet radiológiai útmutatás alá helyezték az enterális táplálkozás biztosítása érdekében, és magas fehérjetartalmú tápszert alkalmaztak a kalóriaszükséglethez, mivel a beteg nem tudott egyszerre néhány evőkanálnál többet bevenni.
körülbelül hat héttel a mentesítés után, a folyamatos járóbeteg-vizsgálat során a beteg hasmenéses betegségének súlyosbodását mutatta láz és progresszív hasi fájdalom kíséretében. A székletvizsgálat pozitív volt a C difficile szempontjából, és az orális vancomycin kielégítő klinikai választ kapott. A vankomicin kúpos klinikai relapszusai után a beteget fertőző betegségek javasolták, hogy folytassák a szuppresszív vankomicint 125 mg PO naponta.
néhány hónappal a szteroid kúposodása után a betegnél polyuria, polydipsia és hyperglykaemia alakult ki, amelyek magasabb szteroid dózisok esetén nem voltak jelen. Az inzulint normoglikémiára való visszatéréssel kezdték meg.
a megfelelő enterális kalóriabevitel és az immunszuppresszió ellenére a beteg továbbra is progresszív fogyást, gyarapodás elmulasztását és folyamatos hasmenést (C. difficile toxin-negatív) tapasztalt. A közelmúltbeli sikeres esettanulmány alapján off-label infliximabot alkalmaztak . Az infliximab tipikus indukciós és fenntartó infúzióit 5 mg/ttkg adaggal kezdték a 0., 2. és 6. héten, majd ezt követően 5 mg/ttkg fenntartó adaggal 8 hetente. A Remicade-szint a 14.héten az elfogadott tartományon belül volt. Az azatioprint infliximabbal kezdték a terápia kezdetén, hogy megakadályozzák az anti-TNF elleni antitestképződést.
a betegnél nem volt azonnali kezdeti válasz, hányinger miatt az azatioprint 3 hónap elteltével abbahagyták. Az azatioprin metabolitjai 6-tioguanint mutattak 106 pmol/8 ons / 108 RBC értéken a nem terápiás tartományban (230-400), és nem volt kimutatható 6-metil-merkaptopurin, ami infliximabbal történő kombinációs terápiára alkalmas. Ezért az azatioprint abbahagyták.
az indukciótól számított 4 hónapon belül a beteg körömnövekedést, ízjavulást és mérsékelt javulást mutatott a hasmenésben és a súlyban.
nyolc hónappal az infliximabbal végzett indukciós kezelés után a bélhigiénia jelentősen javult, napi körülbelül két kialakult mozgással. A beteg képes volt folytatni az evést és az ivást, és a súlya 10 kg-mal nőtt. A beteg javította az ízérzetet is. A fizikális vizsgálat azt mutatta, hogy a fejbőr, a has, az axilláris és a szeméremterületeken a haj regrowth-ja javult a proximális körömágy egészségével. A hiperpigmentáció globálisan javult(2 (b) ábra). A laboratóriumi értékek a normál tartományon belül voltak.
ismételje meg a felső endoszkópiát 9 hónappal az anti-TNF megkezdése után jelentős javulást mutatott a gyomor puffadásában; mindazonáltal tartós polyposis volt, és nem volt nyilvánvaló kóros javulás a gyulladásos sejt infiltrátumban.
3. Vita
a CCS egy ritka klinikai entitás, amelyet diffúz gastrointestinalis polyposis és egyedülálló ektodermális változások jellemeznek alopecia, hiperpigmentáció és körömdisztrófia. Ez egy majdnem egyenletesen progresszív betegség. Ezenkívül az 5 éves halálozást 55%-ra becsülték. Az angol irodalom áttekintésekor 59 prednizonnal kezelt CCS-eset van egyértelmű válasz a malabszorpció tüneteinek klinikai javulása vagy endoszkópos javulás, amelyet elsősorban polip regresszió határoz meg.
saját esetünket is beleértve, a CCS-esetek 17% – át kortikoszteroid-rezisztensnek azonosították. Az azatioprin hasznosnak bizonyult a betegség remissziójának fenntartásában 5 betegnél, medián remissziós periódusa 4,5 év . A CCS egyéb sikeres kezelései közé tartoznak a kalcineurin inhibitorok, a ciklosporin és a TNF antagonisták. Anti-TNF-kezelésről három esetben számoltak be, melyeknél a klinikai választ a tünetek javulása és a súlygyarapodás, valamint a polip regresszió diktálta 2 ilyen betegnél .
itt egy negyedik CCS-esetről számolunk be, amely részben reagál az anti-TNF terápiára. Ez egyben az első CCS-eset, amelyet Kanadában jelentettek . A TNF-ellenes kezelés a testtömeg, az étvágy, az ízérzés, az alopecia és az ektodermális elváltozások klinikai javulásával járt. A polipózis regressziója nem történt meg, ellentétben egy korábban bejelentett esettel .
eddig nem volt bizonyíték gastrointestinalis vagy colorectalis rákra. A gyakori endoszkópos megfigyelést folytatni kell, mivel ebben a betegpopulációban magas az egyidejű colorectalis és gyomorrák aránya.
további prospektív vizsgálatokra van szükség a szteroid-megtakarító kezelés hatékonyságának értékeléséhez, tekintettel ezeknek a szereknek a kiváló mellékhatási profiljára a nagy dózisú glükokortikoid terápiához képest.
4. Következtetés
összefoglalva, bemutatjuk a CCS prototípusos esetét, amely kifejezett klinikai választ és részleges endoszkópos választ mutat agresszív enterális táplálkozással és azatioprin és infliximab kombinációs terápiával végzett kezelés után.
beleegyezés
a beteg írásban tájékozott beleegyezést adott az eset bejelentéséhez.
összeférhetetlenség
a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.
szerzői hozzájárulások
Dr. J. Kelly biztosította a cikk patológiai áttekintését. Dr. S. A. Taylor és Dr. D. E. Loomes hozzájárult a kézirat tartalmához és szerkesztéséhez.