Las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff son trastornos de almacenamiento lisosómico, también conocidos como gangliosidosis GM2, causados por deficiencias de las enzimas hexosaminidasa A y hexosaminidasa B, respectivamente. Estas isoenzimas son dímeros que difieren en su composición de subunidades. La hexosaminidasa A es un heterodímero compuesto de 1 subunidad alfa y 1 subunidad beta (alfa-beta), mientras que la hexosaminidasa B es un homodímero compuesto de 2 subunidades beta (beta-beta). La degradación lisosomal defectuosa y la acumulación excesiva de gangliósido GM2 y glicolípidos relacionados resultan en el desarrollo de la sintomatología clínica observada en las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff.
La enfermedad de Tay-Sachs es una enfermedad autosómica recesiva resultante de 2 mutaciones en HEXA, que codifica para la subunidad alfa de la hexosaminidasa. Los individuos con enfermedad de Tay-Sachs tienen una deficiencia de hexosaminidasa A. Se observa variabilidad con respecto a la edad de inicio y los síntomas clínicos.
La forma infantil aguda se presenta típicamente con deterioro motor progresivo a partir de los 3 a 6 meses de edad. Los pacientes presentan debilidad, hipotonía y disminución de la atención. Las habilidades motoras aprendidas anteriormente, como gatear o sentarse solo, casi siempre se pierden a la edad de 1 año. Otros síntomas incluyen disminución rápida de la visión, convulsiones, macrocefalia debido a la gliosis cerebral y la característica mancha de color rojo cereza en la retina. Los individuos afectados por lo general no sobreviven después de los 5 años de edad.
La forma juvenil o subaguda de la enfermedad de Tay-Sachs a menudo se presenta entre 2 y 10 años con ataxia y torpeza. Los pacientes desarrollan dificultades con el habla y la cognición. Las características neurológicas empeoran progresivamente y la muerte suele ocurrir de 2 a 4 años después.
La progresión de la enfermedad es más lenta en pacientes con enfermedad de Tay-Sachs crónica o de aparición en adultos. Los signos y síntomas tempranos pueden ser sutiles e inespecíficos, involucrando hallazgos musculares y / o neurológicos, lo que a menudo resulta en diagnósticos erróneos iniciales. Los individuos afectados pueden presentar anomalías en la marcha y la postura, espasticidad, disartria (pérdida del habla) y debilidad y desgaste muscular progresivo. En algunos pacientes se observa deterioro cognitivo, demencia o hallazgos psiquiátricos. Existe una variabilidad clínica significativa tanto entre familias como dentro de ellas.
La frecuencia de portadores de la enfermedad de Tay-Sachs aumenta en ciertos grupos, incluidos individuos de ascendencia judía asquenazí, celta y franco-canadiense. Una causa común de detección de portadores falsos positivos mediante análisis enzimático, particularmente entre individuos de ascendencia judía no asquenazí, se debe a la presencia de alelos de pseudodeficiencia. Tales variaciones de secuencia no están asociadas con la enfermedad, pero dan lugar a la producción de una enzima hexosaminidasa A con una actividad disminuida hacia el sustrato artificial utilizado típicamente en el ensayo enzimático. La estrategia de prueba recomendada es ordenar NAGR / Hexosaminidasa A y el Reflejo Total de Leucocitos / Moléculas, que comienza con el análisis enzimático y, cuando el porcentaje de enzima hexosaminidasa A es bajo, refleja el panel molecular que incluye las mutaciones más comunes observadas en estas poblaciones de alto riesgo y 2 alelos de pseudodeficiencia comunes.
La enfermedad de Sandhoff es una enfermedad autosómica recesiva resultante de 2 mutaciones en HEXB, que codifica para la subunidad beta de la hexosaminidasa. Las personas con enfermedad de Sandhoff tienen deficiencias en hexosaminidasa A y hexosaminidasa B. Fenotípicamente, los pacientes con enfermedad de Sandhoff presentan características muy similares a la enfermedad de Tay-Sachs, incluida la variabilidad en la edad de inicio y la gravedad. El análisis enzimático generalmente es necesario para distinguir entre los 2 trastornos. A diferencia de la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff no tiene una mayor frecuencia de portadores en ninguna población específica.
La prueba de enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff se realiza mediante el análisis de hexosaminidasa A, una enzima termolábil y hexosaminidasa total (hexosaminidasa A más hexosaminidasa B). Al analizar la enzima, se usa más comúnmente un sustrato artificial. Se cuantifica la hexosaminidasa total. Después de esto, se produce la inactivación térmica de la hexosaminidasa A con una segunda medición del nivel enzimático total. A partir de esto, se calcula el porcentaje de hexosaminidasa A. Bioquímicamente, la enfermedad de Tay-Sachs se caracteriza por una hexosaminidasa total normal con un porcentaje muy bajo de hexosaminidasa A. Los portadores de la enfermedad de Tay-Sachs son asintomáticos, pero tienen un porcentaje intermedio de hexosaminidasa A en suero y leucocitos. Se recomiendan pruebas moleculares de seguimiento para todos los individuos con resultados enzimáticos en los rangos de portadores o posibles portadores para diferenciar a los portadores de un alelo de pseudodeficiencia de aquellos con una mutación causante de enfermedad. Además, esto permite facilitar el diagnóstico prenatal de los embarazos de riesgo.
Un grupo muy pequeño de pacientes afectados por la enfermedad de Tay-Sachs tienen mutaciones denominadas variante B1. En presencia de un sustrato artificial, la variante B1 permite la formación de heterodímeros de hexosaminidasa A y exhibe actividad. Sin embargo, in vivo la variante B1 de la hexosaminidasa A está inactiva en el sustrato natural. Por lo tanto, con el sustrato artificial, estos pacientes parecen no verse afectados. Los individuos con la variante B1 de la enfermedad de Tay-Sachs deben distinguirse mediante un ensayo de sustrato natural (TAZAS / Hexosaminidasa A , Suero). Clínicamente, los pacientes con al menos una variante B1 generalmente se vuelven sintomáticos más allá del período infantil. Esta prueba debe considerarse si uno de los otros ensayos indica resultados normales, indeterminados o portadores y la sospecha de enfermedad de Tay-Sachs sigue siendo alta.
La prueba de hexosaminidasa utilizando el sustrato artificial proporciona un ensayo indirecto para la enfermedad de Sandhoff. Los individuos afectados exhiben una hexosaminidasa total muy baja con un porcentaje desproporcionadamente alto de hexosaminidasa A debido a la formación de homodímeros de la subunidad alfa. Los portadores de la enfermedad de Sandhoff son asintomáticos, pero tienen niveles intermedios de hexosaminidasa total con un alto porcentaje de hexosaminidasa A en suero y leucocitos. Sin embargo, no todos los individuos con este patrón son verdaderos portadores de la enfermedad de Sandhoff y se recomienda realizar pruebas moleculares de seguimiento. Además, el análisis molecular permite facilitar el diagnóstico prenatal para embarazos de riesgo. El análisis de la hexosaminidasa utilizando el sustrato natural no identifica homocigotos ni heterocigotos para la enfermedad de Sandhoff.