Resumen
FGF23 es una hormona derivada de los huesos que desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo del fosfato y de la 1,25-dihidroxi vitamina D. El FGF23 actúa principalmente en el riñón para inducir la excreción urinaria de fosfato y suprimir la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D en presencia del receptor 1 del FGF (FGFR1) y su coreceptor Klotho. En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), los niveles circulantes de FGF23 aumentan progresivamente para compensar la retención persistente de fosfato, pero esto resulta en una reducción de la producción renal de 1,25-dihidroxivitamina D y conduce a la hipersecreción de la hormona paratiroidea. Además, el FGF23 se asocia con disfunción vascular, aterosclerosis e hipertrofia ventricular izquierda. Este artículo resume el papel del FGF23 en la patogénesis de los trastornos minerales, óseos y cadiovasculares en la ERC.
1. Introducción
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con los individuos con función renal normal . Además de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, las alteraciones en el metabolismo del fosfato de calcio se consideran factores que contribuyen en gran medida a una mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con ERC . De hecho, el fosfato sérico elevado, el calcitriol bajo y los niveles altos de PTH representan la tríada clásica que conduce al hiperparatiroidismo secundario, cada factor se asocia de forma independiente con eventos cardiovasculares y mortalidad en pacientes con ERC .
Recientemente, la hormona fosfatúrica, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-23), se introdujo de manera abrumadora en el esquema fisiopatológico tradicional del hiperparatiroidismo secundario.
2. Estructura del FGF-23
Se han definido siete subfamilias conocidas de FGFS humanos . La subfamilia FGF—19 está compuesta por tres proteínas-FGF-19, FGF-21 y FGF—23-que ejercen diversas funciones fisiológicas. El FGF-23 es un regulador central de la homeostasis del fosfato y los niveles sanguíneos de calcitriol; el FGF-19 inhibe la expresión de la enzima colesterol 7-a-hidroxilasa (CYP7A1), que es el primer paso que limita la velocidad en la síntesis de ácidos biliares ; el FGF-21 estimula la absorción de glucosa independiente de la insulina en los adipocitos y reduce los triglicéridos . Curiosamente, el FGF-19, el FGF-21 y el FGF-23 contienen un enlace disulfuro que está ausente en la mayoría de las otras subfamilias. Esto puede explicar por qué el FGF-23 se puede distribuir en el torrente sanguíneo para mediar en sus funciones.
FGF-23 es una proteína de 251 aminoácidos (MW 26 kDa) sintetizada y secretada por células óseas, principalmente osteoblastos . Se compone de un péptido señal amino-terminal (residuos 1-24), seguido de una «secuencia similar al FGF» (residuos 25-180) y una secuencia extendida carboxil-terminal (residuos 181-251) que es única en comparación con otros miembros de la familia FGF . La semivida del FGF-23 intacto en la circulación de individuos sanos se ha estimado en 58 min . El FGF-23 ejerce sus efectos biológicos a través de la activación de los receptores de FGF (FGF-Rs); esta activación es dependiente de Klotho, ya que un complejo Klotho/FGF-R se une al FGF-23 con una afinidad más alta que el FGF-R o el Klotho solos . Klotho es una b-glucuronidasa transmembrana de 130 kDa capaz de hidrolizar b-glucorónidos esteroides. Lleva el nombre de Kloto, uno de los Moirae (los destinos) en la mitología griega que hiló el hilo de la vida de su rueca en su huso; de hecho, los ratones con deficiencia de Kloto manifiestan un síndrome que se asemeja al envejecimiento humano acelerado y a la aterosclerosis extensa. Debido a que el FGF-23 / ratones muestra fenotipos similares a Klotho/ratones, se ha postulado una vía de señalización común . Se detectó la expresión del gen Klotho en células del túbulo renal, paratiroides y plexo coroideo. Es importante destacar que la expresión de Klotho renal se limita en gran medida a los túbulos distales, que también es el sitio de unión y señalización inicial del FGF-23 . Sin embargo, la reabsorción renal de fosfato ocurre principalmente en los túbulos proximales, y actualmente se desconoce cómo la señalización de FGF-23 en el túbulo distal se traduce en una disminución de la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales.
3. Funciones fisiológicas de FGF-23
La excreción renal de fosfato está regulada fisiológicamente principalmente por células tubulares proximales, que expresan los cotransportadores Na / Pi Tipo II y Na / Pi IIc en su membrana apical .
El FGF-23 reduce la acción de ambos cotransportadores; además, puede inhibir la absorción de fosfato gastrointestinal al reducir la actividad del cotransportador intestinal Na/Pi IIb de una manera dependiente de la vitamina D.
Los principales estímulos fisiológicos para aumentar la expresión de FGF – 23 tanto in vitro como in vivo son 1,25 (OH)2D3 y una alta ingesta de fosfato dietético . La hiperfosfatemia persistente es un desencadenante eficaz del FGF-23, mientras que los cambios rápidos en las concentraciones séricas de fosfato pueden no inducir un incremento agudo en los niveles séricos de FGF-23 . Por lo tanto, es posible que el FGF-23 responda al balance neto de fosfato en lugar del nivel de fosfato sérico, pero los datos experimentales que respaldan esta hipótesis son escasos.
4. FGF-23, PTH y calcitriol
FGF-23, PTH y calcitriol pueden influenciarse mutuamente de manera opuesta. El FGF – R y el Klotho se expresan en las glándulas paratiroides; el FGF-23 podría disminuir la transcripción del ARNm de la PTH . La actividad del FGF-23 no depende de la PTH, ya que los efectos fosfatúricos del FGF-23 se mantienen en animales después de la paratiroidectomía . Por el contrario, la PTH puede estimular la secreción de FGF-23 por los osteoblastos, ya que los niveles de FGF-23 aumentan en roedores con HPT primario, que puede revertirse mediante paratiroidectomía . En roedores, la inyección de FGF-23 recombinante reduce los niveles de calcitriol en cuestión de horas al disminuir la expresión renal de 1a-hidroxilasa (CYP27B1) y aumentar la expresión de 24-hidroxilasa (CYP24A1), que controla la degradación del calcitriol . Por el contrario, el calcitriol en sí estimula la generación de FGF-23 al unirse a una región de respuesta de vitamina D en el promotor del gen FGF-23 .
5. FGF-23 en Sujetos con Función Renal Intacta
El papel fisiológico principal del FGF-23 en sujetos sanos es regular la excreción urinaria de fosfato para mantener niveles estables de fosfato sérico. Sin embargo, no se ha encontrado correlación entre el FGF-23 y los niveles de fosfato sérico en individuos sin enfermedad renal manifiesta . La posible explicación de este hallazgo es que la mayoría de los estudios que no encontraron cambios significativos en los niveles de FGF-23 fueron menores, y la carga de fosfato se restringió a un máximo de 3 días .
6. FGF-23 23 En sujetos con ERC
En ERC, los niveles circulantes de FGF-23 aumentan gradualmente con la disminución de la función renal, de modo que, en el momento en que los pacientes alcanzan la enfermedad renal terminal, los niveles de FGF23 pueden ser hasta 1000 veces superiores al rango normal . El aumento del FGF-23 comienza en una etapa muy temprana de la ERC como compensación fisiológica para estabilizar los niveles de fosfato sérico a medida que disminuye el número de nefronas intactas . Por el contrario, se planteó la hipótesis de que el aumento de los niveles de FGF-23 en la ERC se debía principalmente a la disminución del aclaramiento renal . Sin embargo, no hay aumento en la acumulación de FGF-23 degradado en la ERC avanzada. También es probable que los niveles de FGF-23 dependan de un aumento de la secreción debido a la resistencia de los órganos terminales al estímulo fosfatúrico del FGF-23 debido a una deficiencia del cofactor Kloto necesario . Otras posibles explicaciones para el aumento temprano del FGF-23 podrían ser la liberación de factores estimulantes del FGF-23 no identificados o la pérdida de un factor de retroalimentación negativa que normalmente suprime el FGF-23, por el riñón fallido.
7. FGF-23, Mortalidad y Variables Cardiovasculares
Dado que las alteraciones en el metabolismo mineral se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular en la ERC, es plausible que el FGF-23 esté directamente involucrado en ella. De hecho, en los pacientes que comenzaron la hemodiálisis, los niveles más altos de FGF-23 se relacionaron fuertemente con un mayor riesgo de mortalidad a 1 año, tanto en modelos ajustados crudos como multivariados, con el cuartil más alto de FGF-23 alcanzando un riesgo casi 6 veces mayor que el más bajo . Además, en esta población, el FGF-23 fue un predictor de mortalidad más fuerte que el nivel de fosfato sérico. Es importante destacar que el FGF23 no se asoció a la mortalidad en pacientes dentro del cuartil más alto de fosfato sérico (>1.77 mmol / L), lo que indica que el valor pronóstico del FGF23 se reduce en presencia de hiperfosfatemia grave.
Se ha evaluado el papel del FGF-23 en los criterios de valoración cardiovasculares o renales, pero no en la mortalidad, en pacientes con ERC no dializados. Se evaluó la progresión de la enfermedad renal en 227 pacientes diabéticos con ERC en estadios 1-4 . Se encontró que el FGF-23, pero no los niveles de fosfato sérico, fue un predictor independiente significativo de progresión de la ERC, definido como duplicación de la creatinina sérica y/o insuficiencia renal terminal. En un estudio transversal, se evaluó una cohorte grande de hombres y mujeres en estadio 2 de ERC con una TFGe media de 73 ml/min/1,73 m2. En esta cohorte, que representó un modelo valioso de individuos sanos y ERC temprana, se observó que un FGF-23 más alto se relacionó con varias mediciones dinámicas de la función vascular, incluida la rigidez arterial medida por la velocidad de la onda de pulso y la disfunción endotelial medida por una técnica invasiva del antebrazo en modelos ajustados crudos y multivariados. Un subgrupo de esta población se sometió a una técnica novedosa llamada angiografía por resonancia magnética de cuerpo entero, que proporciona información sobre el grado de estenosis arterial como marcador sustituto de aterosclerosis en todos los territorios vasculares principales. El mayor nivel de FGF – 23 se asoció con una puntuación de aterosclerosis más alta . Es importante subrayar que el FGF-23 en algunos estudios se ha relacionado con la calcificación vascular periférica y/o la puntuación de calcificación de arterias coronarias, mientras que otros informes no han demostrado tal asociación . En este sentido, se ha especulado que el FGF-23 podría funcionar como un inhibidor local de la calcificación vascular; el FGF-23 inhibe la calcificación en células musculares lisas vasculares in vitro; este efecto inhibitorio se fortalece en un entorno inflamado, que a menudo está presente en pacientes con ERC . Dada la transformación osteogénica de las células del músculo liso vascular que se produce en las placas ateroscleróticas, es posible que el FGF-23 se exprese localmente en el sistema cardiovascular. Pero aún no se ha demostrado la presencia de FGF-23 en el corazón o la aorta . Actualmente se cree que, al menos en la ERC temprana, el FGF-23 contribuye indirectamente a la disminución de la calcificación vascular al mantener un nivel normal de fosfato sérico. Finalmente, se ha evaluado la relación entre el FGF-23 y la hipertrofia ventricular izquierda, que es otro factor de riesgo cardiovascular fuerte en la ERC. Este tema es clínicamente relevante porque otros miembros de la familia FGF han sido implicados en la patogénesis de la hipertrofia miocárdica. El FGF-23 sérico se asoció positivamente con el índice de masa ventricular izquierda y el aumento del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda. En particular, estas asociaciones se encontraron en el tercil FGF-23 más alto (>48 pg/ml) y se fortalecieron cuando se restringieron a sujetos con TFGe <60 ml/min/1,73 m2 . Vale la pena señalar que las asociaciones entre FGF-23, disfunción vascular, aterosclerosis e hipertrofia ventricular izquierda se fortalecieron progresivamente en pacientes con una TFGe más baja a pesar de los niveles normales de fosfato. Este hallazgo apoya la hipótesis de que el FGF-23 puede revelar información sobre la toxicidad relacionada con el fosfato que no se puede obtener mediante mediciones de fosfato sérico.
8. Preguntas abiertas
El mecanismo por el cual el FGF-23 aumenta los eventos cardiovasculares y la mortalidad aún no está claro. Por lo tanto, se debate si el FGF-23 es simplemente un marcador de alteración del metabolismo del fosfato de calcio, o si ejerce sus efectos indeseables al reducir los niveles de vitamina D. De hecho, la correlación de los niveles de FGF-23 con el fosfato sérico en pacientes con ERC y la asociación de la hiperfosfatemia con resultados adversos en estos pacientes pueden sugerir que los efectos negativos del FGF-23 en la supervivencia son el espejo de los efectos negativos del fósforo sérico. Alternativamente, el FGF – 23 puede influir en los resultados induciendo hipovitaminosis D suprimiendo la 1a-hidroxilasa con la consiguiente reducción de la secreción de calcitriol. La deficiencia de vitamina D es un factor de riesgo cardiovascular no tradicional en la ERC . Sin embargo, los datos disponibles parecen excluir una función auxiliar para el FGF-23 como espejo del fósforo sérico porque los efectos adversos asociados con niveles altos de FGF-23 permanecieron estadísticamente significativos después del ajuste para los niveles de fosfato, calcio y PTH . De la misma manera, los efectos adversos asociados con niveles altos de FGF-23 permanecieron estadísticamente significativos después del ajuste para los niveles de vitamina D. Además, recientemente se ha demostrado que el FGF-23 antagoniza algunos efectos de la vitamina D in vitro; en un modelo de cultivo celular, la vitamina D indujo la apoptosis celular, mientras que el FGF-23 y el Klotho indujeron la proliferación celular . Por lo tanto, se han propuesto algunas hipótesis. Se ha planteado la hipótesis de que el FGF-23 a concentraciones séricas muy altas (como se observa en pacientes con ERC) puede ejercer ciertos efectos inespecíficos y presumiblemente adversos a través de la unión de baja afinidad e independiente de Kloto al FGF-R, por ejemplo, en las células endoteliales .
9. Conclusión
FGF-23 es un regulador del metabolismo del fosfato de calcio. En los ensayos clínicos, los niveles elevados de FGF-23 se asociaron de forma independiente con una progresión más rápida de la ERC, hiperparatiroidismo secundario resistente al tratamiento, hipertrofia ventricular izquierda y aumento de la mortalidad cardiovascular en pacientes sometidos a diálisis. Sin embargo, el FGF-23 no es solo un marcador de los trastornos del metabolismo del fosfato de calcio en la ERC, sino más bien un factor relevante responsable del inicio del hiperparatiroidismo secundario y de la morbimortalidad cardiovascular. Por lo tanto, el FGF-23 podría representar una diana terapéutica prometedora que podría mejorar el pronóstico fatal de los pacientes con ERC.
Divulgación
Los autores declaran que el contenido de este artículo no ha sido publicado en ningún otro lugar y que actualmente no está siendo considerado por otra revista publicada por SAGE-Hindawi ni por ninguna otra editorial. La publicación del documento ha sido aprobada por todos los demás coautores.