dimetimercurio

L’ingestione di pesci o cereali contaminati da metilmercurio ha provocato epidemie di grave neurotossicità e morte in Giappone negli anni’ 50 e ‘ 60 e in Iraq nel 1972. L’Organizzazione mondiale della sanità e altre organizzazioni hanno messo in guardia sui pericoli dei composti di metilmercurio per l’ambiente e per i ricercatori scientifici. Dimethy1mercury può essere ancora più pericoloso di composti metilmercury. Le proprietà fisiche del dimetilmercurio consentono l’assorbimento transdermico e la volatilità di questo liquido consente l’esposizione tossica per inalazione. Poiché il dimetilmercurio è letale alla dose di circa 400 mg di mercurio (equivalente a poche gocce, o circa 5 mg per chilogrammo di peso corporeo), è supertossico secondo la valutazione in un classico libro di testo di tossicologia. Segnaliamo un caso di avvelenamento accidentale di dimetilmercurio in un chimico la cui ricerca si è concentrata sulla tossicità biologica dei metalli pesanti.I documenti suggeriscono che ha gestito dimetilmercurio in un solo giorno, mentre indossava guanti di lattice e lavorava sotto un cappuccio ventilato progettato per prevenire l’esposizione ai fumi chimici. Aveva effetti neurotossici ritardati ma alla fine fatali simili a quelli causati dai composti del metilmercurio. Questo caso illustra la potente tossicità del dimetilmercurio e la necessità di ulteriori precauzioni di sicurezza se deve essere utilizzato in qualsiasi rescarch scientifico. CASE REPORT Un professore di chimica di 48 anni è stato ricoverato al Dartmouth-Hitchcock Medical Center, in Lebanon, New Hampshire, il 20 gennaio 1997, con una storia di cinque giorni di progressivo deterioramento dell’equilibrio, dell’andatura e della parola. Aveva perso 6.8 kg per un periodo di due mesi e aveva sperimentato diversi brevi episodi di nausea, diarrea e disagio addominale. Il paziente ha ricordato che nell’agosto 1996, durante il trasferimento del dimetilmercurio liquido da un contenitore a un tubo capillare, ha versato diverse gocce dalla punta della pipetta sul dorso della mano guantata. (Una successiva revisione dei suoi taccuini di laboratorio datati, una storia fornita da un collega e l’esame dei materiali datati utilizzati nell’esperimento in seguito hanno individuato la data come 14 agosto 1996.) Ha riferito di aver ripulito la fuoriuscita e poi rimosso i suoi guanti protettivi. Il paziente era magro ma sembrava sano ed era opportunamente preoccupato per i suoi problemi neurologici. L ” esame ha mostrato moderata dismetria degli arti superiori, scrittura distassica, un “andatura ampiamente basata, e lieve” discorso scansione.”I risultati dei test di laboratorio di routine erano normali. I risultati della tomografia computerizzata (CT) e della risonanza magnetica (MRI) della testa erano normali tranne che per il ritrovamento accidentale di un probabile meningioma, di 1 cm di diametro. Il liquido cerebrospinale era chiaro, con una concentrazione proteica di 42 mg per decilitro e nessuna cellula. A causa della possibilità di neurotossicità del metilmercurio, sono stati inviati campioni di sangue e urina per la misurazione urgente del contenuto di mercurio. In considerazione del lungo intervallo tra la data di esposizione al mercurio e l’insorgenza dei sintomi neurologici ( 154 giorni) e la rapida progressione dei sintomi, sono state prese in considerazione altre cause di disfunzione cercbellare acuta. Nei giorni successivi, la paziente notò formicolio alle dita, brevi lampi di luce in entrambi gli occhi, un leggero rumore di fondo in entrambe le orecchie e progressiva difficoltà a parlare, camminare, udire e vedere (campi visivi ristretti). Un rapporto preliminare di laboratorio indicava che la concentrazione di mercurio nel sangue intero era superiore a 1000 µg per litro. La terapia chelante con succimer orale (10 mg per chilogrammo per via orale ogni otto ore) è stata iniziata il giorno 168 dopo l’esposizione. Il giorno successivo sono stati riportati i seguenti valori di laboratorio: mercurio nel sangue intero, 4000 µg pet litro (intervallo normale da 1 a 8; livello tossico, >200); mercurio urinario, 234 µg per litro (intervallo normale da 1 a 5; livello tossico >50). Il deterioramento neurologico dei pazienti è continuato, i test neuropsichiatrici hanno rivelato deficit marcati in tutte le aree. La terapia chelante ha avuto inizialmente successo, con un aumento dell’escrezione urinaria di mercurio da 257 µg pet 24 ore (prima della terapia chelante) a 39.800 µg per 24 ore. La vitamina E è stata aggiunta al regime come antiossidante potenzialmente protettivo. Il paziente è stato trasferito al Massachusetts General Hospital di Boston. La vitamina E e il succimer sono stati continuati. Una trasfusione di scambio ha ridotto la concentrazione di mercurio nel sangue intero imean da 2230 µg per litro prima della procedura a 1630 µg per litro 2 ore dopo, ma la riequilibrazione ha portato a una concentrazione di 2070 µg per litro 16 ore dopo. Il contenuto di mercurio della bile era compreso tra 30 e 99 µg per litro. La TAC ripetuta e le scansioni di MRI della testa sono rimaste normali, senza evidenza di danno occipitale o cerebellare. L’audiometria ha rivelato una perdita dell’udito neurosensoriale da lieve a moderata. I test neuro-oftalmologici hanno rivelato campi concentrici moderatamente ristretti, senza evidenza di papilledema. Il 6 febbraio, 22 giorni dopo lo sviluppo dei primi sintomi neurologici (e 176 giorni dopo l’esposizione), il paziente non rispondeva a tutti gli stimoli visivi, verbali e leggeri. Il paziente è stato trasferito al Dartmouth-Hitchcock Medical Center e il supporto generale aggressivo è stato continuato, insieme a cicli di 21 giorni di terapia chelante con succimer (10 µg per chilogrammo somministrato per via orale ogni 12 ore). Il calo delle concentrazioni di mercurio nel sangue nel tempo è mostrato nella Figura 1. L ‘ emivita del mercurio (con terapia chelante) è stata di 29-37 giorni. L’escrezione urinaria di mercurio è diminuita rapidamente nonostante la terapia chelante in corso. L’analisi di una lunga ciocca di capelli ha rivelato che alterano un breve ritardo, il contenuto di mercurv è salito rapidamente a quasi 1100 µg per milligrammo (livello normale, < 0,26 µg per milligrammo livello potenzialmente tossico > 50 ng per milligrammo) e poi è diminuito lentamente, con un’emivita di 74,6 giorni. Lo stato neurologico dei pazienti è stato caratterizzato da periodi di apertura spontanea degli occhi, ma senza consapevolezza o alcuna risposta a stimoli visivi, sonori o al tocco leggero. Il segno di Babinski era equivoco, e la postura decerebrata e decorticata erano assenti. Gli stimoli dolorosi hanno provocato il ritiro degli arti. I riflessi corneali e pupillari erano lenti ma presenti. Si verificarono sbadigli spontanei, lamenti e movimenti degli arti, con periodi di agitazione e pianto, che richiedevano grandi dosi di clorpromazina e lorazepam. La sua condizione sembrava assomigliare ad uno stato vegetativo persistente con episodi spontanei di agitazione e pianto. Test di familiari, colleghi di laboratorio e superfici di laboratorio non sono riusciti a rivelare eventuali fuoriuscite di mercurio insospettate o altri casi di sangue tossico o concentrazioni di mercurio urinario. Abbiamo potuto trovare solo tre casi precedentemente riportati di avvelenamento con dimetilmercurio, tutti fatali. Esiti altrettanto desolanti sono stati riportati in pazienti con grave tossicità da metilmercurio. In considerazione della prognosi triste e dopo più di tre mesi di trattamento aggressivo e supporto, le direttive anticipate della paziente sono state seguite e lei è morta pacificamente l ‘ 8 giugno 1997, 298 giorni dopo l’esposizione. All’autopsia sono stati notati disidratazione e broncopnemonia. La corteccia degli emisferi cerebrali era diffusamente assottigliata, a 3 mm. La corteccia visiva attorno alla fessura calcarea era grossolanamente gliotica, così come la superficie superiore del giroscopio temporale superiore. Il cervelletto mostrava atrofia diffusa della folia vermale e emisferica. Lo studio microscopico ha mostrato un’ampia perdita neuronale e gliosi bilateralmente all’interno delle cortecce visive e uditive primarie, con una perdita più lieve di neuroni e gliosi nelle cortecce motorie e sensoriali. C’era una perdita diffusa di neuroni cerebellari a cellule granulari, cellule di Purkinje e neuroni a cellule cestellari, con evidenza di perdita di fibre parallele nello strato molecolare. La gliosi di Bergmann era ben sviluppata e diffusa. Un contenuto di mercurio estremamente elevato è stato trovato nel lobo frontale e nella corteccia visiva (valore medio, 3,1 µg per grammo o 3100 ppb), livcr (20,1 µg per grammo) e corteccia renale (34.8 µg per grammo). Il contenuto di mercurio del cervello era circa sei volte quello del sangue intero al momento della morte ed era molto più alto dei livelli nei campioni cerebrali ottenuti all’autopsia da pazienti non precedentemente esposti al mercurio (da 2 a 50 ppb). DISCUSSIONE Nel 1865 ,due assistenti di laboratorio morirono diverse settimane dopo aver contribuito a sintetizzare il dimetilmercurio per la prima volta. Quasi 100 anni dopo, un altro lavoratore di laboratorio è morto dopo aver sintetizzato il composto. Ha avuto un rapido percorso in discesa molto simile a quello del nostro paziente, e la terapia chelante con penicillamina era senza beneficio clinico. Diverse conclusioni possono essere tratte da questi casi, dalle epidemie di avvelenamento con composti metilmercurio e dalle informazioni ottenute da questo caso. In primo luogo, anche una breve esposizione accidentale al dimetilmercurio può essere fatale. I dati sono coerenti con una fase di ritardo dopo l’esposizione, rapida conversione del dimetilmercurio in mety1mercury, rapido movimento del metilmercurio dal sangue ai capelli (emivita di assorbimento nei capelli, 5.6 giorni), e un calo di primo ordine nel contenuto di mercurio dei capelli (emivita, 74,6 giorni) che ha parallelo al calo del mercurio nel sangue. Osservazioni qualitativamente simili sono state fatte in topi esposti a dimetilmercurio attraverso vie endovenose o inalatorie. Nel nostro paziente, l’aumento rapido, monofasico, di primo ordine del contenuto di mercurio dei capelli è coerente con uno o più episocoli di esposizione al dimetilmercurio a partire da o verso il 14 agosto 1996, ed è coerente con le prove (rapporti di colleghi e informazioni da fiale etichettate e quaderni di laboratorio) che una singola esposizione accidentale al dimetilmercurio si è verificata il 14 agosto. I nostri risultati sono anche coerenti con precedenti rapporti che il metilmercurio ha un’emivita di circa 78 giorni negli esseri umani, che l’escrezione di metilmercurio è di primo ordine nei topi e negli esseri umani e che la tossicità del dimetilmercurio è apparentemente mediata dai metaboliti del mety1mercury nei topi. In secondo luogo, i guanti in lattice monouso non forniscono una protezione adeguata contro il dimetilmercurio. I test di permeazione hanno dimostrato che diversi tipi di guanti monouso in lattice o polivinilcloruro (in genere, spessi circa 0,1 min) avevano tassi elevati e massimi di permeazione da dimetilmercurio entro 15 secondi. Al contrario, i guanti progettati per essere chimicamente resistenti sono realizzati con materiali appositamente selezionati per la loro capacità di resistere alla permeazione chimica. Ad esempio, in condizioni di prova standard, non è stata osservata alcuna permeazione di un guanto flessibile in laminato plastico (SilverShield) dopo quattro ore di esposizione al dimetilmercurio. Questo guanto sottile può essere wom sotto un guanto esterno heavyduty (ad esempio, uno in neoprene) per una maggiore protezione. L’esposizione accidentale dei nostri pazienti può essere dovuta sia all’assorbimento transdermico del liquido (data la mancanza di protezione fornita dai guanti in lattice monouso) che all’inalazione di vapori (anche se il lavoro è stato condotto sotto una cappa aspirante). Poiché la ricerca negli animali suggerisce che dimethy1mercury sia prontamente espirato o convertito in metaboliti di metilmercury che possono legarsi ai tessuti, possiamo stimare il carico corporeo di mercurio nel nostro paziente. Al momento della diagnosi, la concentrazione ematica era di 4000 µg per litro, che rappresenta circa 16.8 mg di mercurio nel sangue (volume totale di sangue, circa 4,2 litri) e circa 336 mg in tutto il corpo (poiché solo circa il 5% di una dose assorbita di metilmercurio rimane nel sangue). Poiché il dimetilmercurio ha una densità di 3,2 g per millilitro, questa quantità di mercurio è contenuta in soli 0,11 ml di dimetilmercurio liquido. Poiché l’emivita di eliminazione nei capelli era di circa 75 giorni e l’intervallo tra l’esposizione e gli studi sul sangue era di poco superiore a 150 giorni, il carico corporeo originale di mercurio potrebbe essere stato quattro volte l’importo alla diagnosi, o circa 1344 mg, richiedendo un assorbimento di 0.44 ml di dimetilmercurio liquido (forse di più se una parte della dose assorbita è stata prontamente escreta attraverso l’espirazione, come riportato nei topi esposti al dimetilmercurio). In terzo luogo, l’intervallo tra l’esposizione e l’insorgenza dei sintomi neurologici (154 giorni) è un periodo di latenza più lungo rispetto a quello riportato dopo l’ingestione orale dei composti metilmercurio più comuni. Tuttavia, ci sono state segnalazioni di periodi di latenza che durano per anni dopo la somministrazione di metilmercurio nelle scimmie. Il motivo di questa latenza non è chiaro. In quarto luogo, il danno cerebrale causato dal dimetilmercurio nel nostro paziente era simile a quello riportato in precedenza nei pazienti che sono morti per esposizione a dimetilmercurio o metilmercurio. In tutti questi casi, il danno ha coinvolto la corteccia cerebrale, in particolare l’area calcarea, con necrosi dei neuroni e gliosi. Un’ampia morte neuronale e perdita nel cervelletto erano un’altra scoperta caratteristica. Nei casi precedenti, la maggior parte del mercurio trovato nel cervello all’autopsia era in forma inorganica, che probabilmente non risponde alla terapia di chelazione. La ricerca negli animali indica che il dimetilmercurio non entra nel cervello fino a quando non è stato metabolizzato dopo diversi giorni a metilmercurio, un metabolita in grado di formare legami covalenti con le proteine cellulari. In quinto luogo, il ruolo della terapia di chelazione in questi casi rimane poco chiaro. Succimer è stato raccomandato come il trattamento di prima scelta per l’avvelenamento da metilmercurio e altri chelanti utilizzati in Iraq non hanno mostrato un significativo beneficio clinico. Dimercaprol può effettivamente essere controindicato nei casi di avvelenamento con composti organici di mercurio. Uno studio sulla terapia di chelazione nei topi esposti al metilinercurio ha suggerito che il trattamento con succimer, iniziato pochi giorni dopo l’esposizione, è più efficace nel ridurre i livelli di mercurio nel cervello e nel sangue. La nostra esperienza conferma precedenti rapporti che il trattamento iniziato molto tempo dopo l’esposizione al metilmercurio, e dopo che si è sviluppata una grave neurotossicità, è di scarso o nessun beneficio clinico (anche se l’escrezione urinaria e l’emivita di eliminazione sono migliorate). Il contatto con varie forme di mercurio è possibile in ambienti professionali o di altro tipo. La Conferenza americana degli igienisti industriali governativi ha stabilito “valori limite di soglia” e “indici di esposizione biologica” per una varietà di sostanze chimiche, incluso il mercurio. Le schede di dati di sicurezza dei materiali possono essere fonti inadeguate di informazioni su come gestire in modo sicuro un determinato prodotto chimico. Ad esempio, la scheda di dati di sicurezza del materiale per gli stati dimetilmercurio, “Indossare guanti chernical-resistenti appropriati,” che è semplicemente troppo vago per fornire una guida adeguata per sclection guanto. Una maggiore consapevolezza della protezione personale da parte degli scienziati e informazioni più dettagliate e specifiche sulla sicurezza fornite dai produttori potrebbero rendere più sicura la ricerca con sostanze chimiche tossiche. Il dimetilmercurio sembra essere così pericoloso che gli scienziati dovrebbero usare composti di mercurio meno tossici quando possibile. Poiché il dimetilmercurio è una sostanza chimica” supertossica ” che può rapidamente permeare i comuni guanti in lattice e formare un vapore tossico dopo una fuoriuscita, la sua sintesi, il trasporto e l’uso da parte degli scienziati dovrebbero essere ridotti al minimo e dovrebbero essere maneggiati solo con estrema cautela e con l’uso di rigorose misure protettive.