Alla luce delle crescenti preoccupazioni sugli oppioidi e sulle interazioni farmaco-farmaco, questi autori esaminano la letteratura sui FANS e suggeriscono che un appropriato dosaggio a breve termine dei FANS può svolgere un ruolo aggiuntivo praticabile nella gestione del dolore post-operatorio.
Le prove a sostegno degli approcci al dolore multimodale hanno continuato ad aumentare in tutta la letteratura, specialmente negli ultimi anni. Questo approccio consente ai medici di utilizzare farmaci con profili di sicurezza migliorati, meno effetti collaterali come la dipendenza fisica e minori costi per il controllo del dolore.
L’American Pain Society ha pubblicato linee guida nel 2016 raccomandando farmaci non oppioidi tra cui paracetamolo e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come parte di un approccio multimodale alla gestione del dolore postoperatorio in pazienti ortopedici senza controindicazioni.1 Quando i pazienti combinano paracetamolo e / o FANS con l’uso di oppioidi, spesso avvertono significativamente meno dolore e il consumo di oppioidi diminuisce rispetto al solo uso di oppioidi.1 Grazie alla loro capacità di migliorare sinergicamente il dolore, i FANS riducono i requisiti narcotici concomitanti e accorciano la durata complessiva del soggiorno ospedaliero.2-4 Una recensione di Kurmis e colleghi ha notato che la maggior parte della letteratura suggerisce che l’uso di un regime FANS per una breve durata può integrare in modo sicuro ed efficace altri tipi di controllo del dolore dopo fratture senza un rischio significativamente più elevato di sequele correlate alla guarigione interrotta.2
Paradossalmente, molti chirurghi del piede e della caviglia continuano a evitare l’utilizzo dei FANS nei periodi perioperatori e postoperatori, scegliendo invece di fare affidamento principalmente su farmaci oppioidi—come codeina, idrocodone, ossicodone (Oxycontin, Purdue Pharma) e ossicodone/paracetamolo (Percocet, Pharmaceuticals Pharmaceuticals)—per il controllo del dolore. Questa logica deriva dalle prove incoerenti riguardanti i FANS e la compromissione della guarigione ossea negli studi storici su animali.
Tuttavia, in uno studio su 97 pazienti, Bot e colleghi hanno notato che i pazienti che hanno assunto più oppioidi hanno riferito di avere un dolore più intenso dopo l’intervento chirurgico di frattura.5 Helmerhorst e colleghi hanno notato, in uno studio su pazienti 60 che hanno avuto fratture alla caviglia, che coloro che hanno usato farmaci non oppioidi hanno riportato meno dolore di quelli che hanno usato oppioidi.6 Infine, in uno studio su 306 pazienti con fratture dell’anca e della caviglia, Lindenhovius e colleghi hanno concluso che i medici prescrivevano oppioidi ad un tasso più elevato per i pazienti americani rispetto ai pazienti olandesi.7
Quello che abbiamo chiaramente determinato è che l’aumento dell’assunzione di oppioidi è costantemente associato ad un aumento dei livelli di dolore e possibilmente iperalgesia indotta da oppioidi senza miglioramenti dimostrabili al livello postoperatorio di dolore o soddisfazione dei pazienti.5-7 Con gli oppioidi che rivendicano 92 vite ogni giorno negli Stati Uniti, è chiaro che è necessaria una revisione pertinente dei fatti riguardanti i FANS e la guarigione ossea umana per informare meglio i medici sulle prove disponibili e guidare il processo decisionale clinico.8
Cosa dovresti sapere sul meccanismo d’azione e sugli effetti dei FANS
Dalla loro introduzione nel 1899, i FANS sono diventati tra i farmaci più utilizzati per il trattamento del dolore muscolo-scheletrico. La teoria prevalente per il loro meccanismo d’azione è l’inibizione della via cicloossigenasi (COX), che successivamente impedisce la generazione dei potenti prodotti finali infiammatori: prostaglandine, leucotrieni e altri composti correlati.2,9 L’innesco iniziale di questi prodotti finali è l’esposizione a uno stimolo nocivo come una frattura. Questi mediatori sono responsabili della produzione di dolore, infiammazione, gonfiore e febbre e sono essenziali nell’orchestrare i primi eventi nella guarigione ossea.2,10,11
Il ruolo delle prostaglandine è multifattoriale in quanto le prostaglandine promuoveranno l’attività osteoclastica, aumentando così il riassorbimento osseo, oppure attiveranno l’attività osteoblastica, che aumenterà la produzione ossea.12 Le prostaglandine modulate COX E2 (PG-E2) e F2a promuovono la formazione ossea attiva e il loro effetto nel metabolismo osseo è stato oggetto di studi approfonditi.2,13 Durante le prime due settimane di formazione del callo di frattura, PGE-2 viene rilasciato localmente con tassi che diminuiscono drasticamente entro il giorno 21 e poi ritornano a livelli quasi normali entro la sesta settimana di guarigione.14,15 Studi su animali suggeriscono che l’inibizione di PG-E2 può ridurre la densità ossea e la rigidità e aumentare la formazione di tessuto fibroso nella guarigione.16,17 Questi effetti sono al loro più significativi durante le prime due settimane di formazione del callo osseo e la ricerca ha dimostrato che questi effetti compromettono la transizione del callo morbido al callo duro.18
Gli autori hanno ampiamente riportato l’uso controverso di FANS a seguito di fratture dal 1976 con Bo e colleghi relativi guarigione alterata su ratti che utilizzano indometacina, e Sudmann e Hagen trovare un risultato simile in un essere umano che utilizza indometacina.10,19 Il meccanismo d’azione di COX da solo non spiega sufficientemente tutte le azioni antinfiammatorie dei FANS. Tuttavia, tradizionalmente, i FANS sono stati classificati in inibitori non selettivi della COX e inibitori selettivi della COX-2, ognuno dei quali fornisce analgesia e riduce l’infiammazione.
Nonostante la loro comunanza, ogni isoenzima COX è unico. L’isoenzima COX-1 è costitutivo e prodotto ubiquitamente ad una velocità costante in condizioni fisiologiche normali. Al contrario, l’isoenzima COX-2 è inducibile in determinate condizioni, compresa l’infiammazione derivante dal trauma. Qui, in particolare, si è verificato il ruolo dell’isoenzima COX-2 per quanto riguarda la produzione di osteoblasti umani e, per estensione, la guarigione delle fratture.2 È interessante notare che i ricercatori hanno anche proposto un controverso isoenzima COX-3, anche se la sua rilevanza farmacologica, se presente, rimane attualmente poco chiara.
Si noti che sia gli inibitori non selettivi che quelli selettivi della COX-2 non sono privi di effetti avversi. Per gli inibitori non selettivi della COX-1, il rischio gastrointestinale serio con uso cronico rimane una preoccupazione.20 Per superare questi effetti gastrointestinali negativi associati all’inibizione della COX-1, abbiamo visto l’emergere di inibitori selettivi della COX-2. Tuttavia, per questi inibitori selettivi dell’enzima inducibile COX-2 a seguito di lesioni, il rischio cardiovascolare e l’inibizione degli osteoblasti umani rimangono preoccupazioni.21 L’inibizione degli enzimi COX inibirà reversibilmente o irreversibilmente la sintesi delle prostaglandine, specialmente nella fase infiammatoria acuta.22 Il ruolo dei FANS immediatamente dopo una frattura ha sollevato preoccupazioni teoriche che i FANS rallenteranno il processo di guarigione, aumentando così il rischio di unione ritardata o non unione.16,23
I FANS compromettono la guarigione ossea?
L’impulso che allontana la gestione del dolore da un approccio multimodale deriva da un ampio corpo di studi su animali in vitro e in vivo che dimostrano che i FANS compromettono la guarigione ossea.15,24-26
Lindholm e Tornkvist hanno studiato l’iprofene nei ratti e hanno scoperto che la formazione ossea era inibita sulle superfici endostali della tibia, il che diminuiva la quantità di osso corticale.15 O’Connor e colleghi hanno confrontato gli effetti di roprofene e rofecoxib sui ratti con osteotomie curative del perone.24 Hanno osservato la non unione in cinque dei 26 animali trattati con rofecoxib rispetto a un non-unione su 24 nel gruppo placebo e un non unione su 30 ratti che utilizzavano iprofene.24 In uno studio su 296 topi, Mullis e colleghi hanno scoperto che indometacina, celecoxib, rofecoxib, ketprofene e ketorolac (Tramadolo, Roche) non hanno avuto effetti significativi sulla guarigione delle fratture.25
Questi studi hanno fornito una maggiore comprensione per quanto riguarda l’istologia e la fisiologia della guarigione ossea.15,24-26 Tuttavia, l’estrapolazione dei dati da applicare in ambito clinico è scoraggiante in quanto i risultati sono estremamente variabili.
È notevole che la maggior parte degli studi che riportano la guarigione ossea compromessa con i FANS sono di qualità inferiore rispetto a quelli che confutano l’incidenza di guarigione ossea clinicamente compromessa.27-30 Inoltre, gli studi di qualità inferiore riguardano specie animali più distanti dall’uomo (roditori) rispetto a specie più simili all’uomo (capre e cani), che riportano un impatto minimo o nullo dei FANS sulla guarigione ossea.17,31,32 Nell’uomo, altri fattori tra cui condizioni di comorbidità (malattia vascolare periferica, diabete, fumo), stabilità e posizione della frattura (scheletro assiale rispetto a quello appendicolare) e farmaci concomitanti possono potenzialmente influire sulla guarigione ossea. Questi effetti potrebbero avere impatti più significativi sulla capacità intrinseca del corpo per la riparazione ossea rispetto alla sola inibizione della COX, sebbene studi precedenti non siano riusciti a incorporare o valutare in modo soddisfacente questi potenziali confondenti. L’uso controverso di FANS a causa di preoccupazioni ossee illustra quindi perfettamente un errore di causalità.
Nel 2016, Marquez-Lara e colleghi hanno esaminato la qualità della ricerca in una revisione sistematica di studi che esaminavano i FANS e la guarigione ossea, e hanno trovato una significativa variabilità nei progetti di studio che hanno prodotto risultati incoerenti.27,29,30 La revisione sottolinea che si devono prendere in considerazione vari fattori negli studi come la biodisponibilità di ogni singolo FANS così come la dose, i tempi e la durata dell’esposizione. La maggior parte dei modelli di studio sugli animali ha coinvolto i FANS per un periodo di tempo prolungato, spesso superiore a sei settimane, il che si oppone all’applicazione clinica che spesso consiste in una breve durata nel paziente postoperatorio.
Uno studio ha rilevato che i farmaci specifici COX-2 inibiscono la guarigione delle fratture più dei FANS non specifici, ma ciò era correlato alla durata del trattamento.33 Dopo l’interruzione del trattamento, i livelli di PG-E2 sono stati gradualmente ripristinati a livelli simili a quelli dei pazienti di controllo, il che evidenzia la possibilità di invertire gli effetti collaterali potenzialmente dannosi in relazione alla guarigione ossea.Guardando più in profondità gli studi, confrontando l’indprofene con l’indometacina dopo il ritiro dell’agente, si è verificata solo la reversibilità dell’indometacina.34 La spiegazione di ciò può riflettere una mancanza di equivalenza della dose quando si confrontano i due agenti.
Molti studi esaminano spesso gli effetti dei FANS più potenti a dosaggi che superano la tipica quantità prescritta. Ketorolac e indometacina sono due di questi farmaci. Prima di utilizzare questi agenti, si dovrebbe considerare attentamente il loro uso di routine e prolungato nel paziente postoperatorio. Nonostante questi avvertimenti, l’evidenza di tendenza suggerisce che l’esposizione ai FANS di meno di 14 giorni a una dose normale non ha aumentato il rischio di non unione.35
In conclusione
Nello stato attuale della pratica in cui lo standard di cura si basa sulla medicina basata sull’evidenza, non vi è alcuna prova chiara che consenta ai chirurghi di sostenere o contro l’uso di FANS a seguito di procedure ortopediche. Utilizzando tutte le prove disponibili negli studi sugli animali, possiamo concludere che i FANS possono influenzare le prime fasi della guarigione ossea. Tuttavia, ciò dipende dal tipo, dalla tempistica, dalla dose e dalla durata dell’esposizione.
Con questa considerazione, non è chiaro come l’uso di FANS possa interagire con altre condizioni di comorbidità che influenzano la guarigione ossea e si deve prendere in considerazione la salute generale del paziente. Inoltre, non si possono estrapolare accuratamente i risultati ottenuti con l’uso di FANS nello scheletro assiale allo scheletro appendicolare.
Sono necessari studi prospettici randomizzati nell’uomo per formare un consenso sull’uso dei FANS nel paziente ortopedico postoperatorio. Sebbene gli studi prospettici sui FANS e la guarigione ossea nel piede e nella caviglia siano stati presentati a conferenze nazionali tra cui l’American College of Foot and Ankle Surgeons Annual Scientific Conference, dopo più di mezzo decennio, nessuna delle presentazioni astratte è maturata in pubblicazioni di riviste a testo completo.
Con l’esclusione di pochissimi, la maggior parte dei FANS sono alcuni dei farmaci più efficaci usati per trattare il dolore postoperatorio. Con una revisione della letteratura più recente, sembra che l’uso di FANS di breve durata in un approccio multimodale al controllo del dolore del paziente ortopedico postoperatorio non sembra avere effetti irreversibili sulla guarigione ossea nel paziente a rischio da basso a moderato. Tuttavia, si dovrebbe evitare l’uso di FANS in pazienti ad alto rischio di compromissione della guarigione ossea.
Dr. Rogers è il direttore di ricerca presso Memorial Healthcare System a Hollywood, Fla. Lei è un Fellow del College americano di piede e caviglia chirurghi.
Dott. Joseph è professore associato e presidente della Medicina podiatrica e radiologia presso la Dr. William M. Scholl School of Podiatric Medicine presso Rosalind Franklin University of Medicine and Science. È un Fellow dell’American College of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Rushing è un residente del secondo anno al Westside Regional Medical Center di Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Linee guida sulla gestione del dolore postoperatorio. gestione del dolore postoperatorio: una linea guida di pratica clinica dall’American Pain Society, dall’American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine e dall’American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee e Administrative Council. J Dolore. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O’Brien JX, Dalen T. L’effetto della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei sulla guarigione delle fratture in fase acuta: una revisione. J osso giunto Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Buona L. Effetti di celecoxib sulla perdita di sangue, sul dolore e sul recupero della funzione dopo la sostituzione totale del ginocchio: uno studio randomizzato controllato con placebo. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. Effetti della terapia antinfiammatoria e immunomodulante perioperatoria sulla guarigione chirurgica delle ferite. Farmacoterapia. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers S, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. L’uso di oppioidi dopo la chirurgia della frattura è correlato all’intensità del dolore e alla soddisfazione per il sollievo dal dolore. Clin Orthop Relat Res. 2014 Agosto;472(8):2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. Soddisfazione con sollievo dal dolore dopo il trattamento chirurgico di una frattura della caviglia. Lesione. 2012 Novembre; 43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas M, Ring D, Kloen P. Differenze nella prescrizione di farmaci antidolorifici narcotici dopo il trattamento chirurgico delle fratture dell’anca e della caviglia negli Stati Uniti e nei Paesi Bassi. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie. Overdose da oppioidi: nozioni di base sugli oppioidi: comprendere l’epidemia. I decessi per overdose negli Stati Uniti continuano ad aumentare nel 2015. 2016 Dicembre 16. Disponibile a https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html . Accesso 2018 Febbraio 20.
9. Vane JR. Inibizione della sintesi delle prostaglandine come meccanismo d’azione per i farmaci simili all’aspirina. Nat New Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Effetto dell’indometacina sulla guarigione delle fratture nei ratti. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, un YH. Esiste un effetto inibitorio degli inibitori della COX-2 sulla guarigione ossea? Pharmacol Res. 2004;50(2):151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. La biologia della guarigione delle fratture. Lesione. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Agenti farmacologici e compromissione della guarigione delle fratture: quali sono le prove? Lesione. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O’Connor JP. La funzione Ciclo-ossigenasi 2 è essenziale per la guarigione delle fratture ossee. J Bone Miner Res. 2002;17(6):963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. Effetto inibitorio sulla formazione ossea e calcificazione esercitata dal farmaco anti-infiammatorio iprofene. Uno studio sperimentale su ratto adulto con frattura. Scand J Reumatolo. 1981;10(1):38-42.
16. Se vuoi saperne di più o negare il consenso a tutti o ad alcuni cookie, clicca qui. Effetto dell’inibizione specifica della COX-2 sulla guarigione della frattura nel femore di ratto. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Effetti temporali di un FANS selettivo della COX-2 sull’osso in crescita. J Biomed Mater Res A. 2005;72(3):279-87.
18. inhibitor K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. L’inibitore della cicloossigenasi-2 ritarda la guarigione delle fratture nei ratti. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indometacina-indotta ritardata frattura guarigione. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. A metaanalisi di gravi complicanze gastrointestinali superiori di farmaci antinfiammatori non steroidei. J Reumatolo. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, Austin PC, Laupacis A. Effetto degli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 e del naprossene sul rischio a breve termine di infarto miocardico acuto negli anziani. Arch Stagista Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. Acido arachidonico, eicosanoidi e riparazione delle fratture. J Trauma ortop. 2010 Settembre; 24 (9): 539-42.
23. Dhners LE, Mullis BH. Effetti dei farmaci antinfiammatori non steroidei sulla formazione ossea e sulla guarigione dei tessuti molli. J Am Acad Orthop Surg. 2004;12 (3): 139-43.
24. O’Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. Un confronto degli effetti di roprofene e rofecoxib sulla guarigione dell’osteotomia del perone del coniglio. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Effetto degli inibitori della COX-2 e dei farmaci antinfiammatori non steroidei su un modello di frattura del topo. Lesione. 2006;37(9):827-37.
26. O’Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, Lane JM. Selezione e sviluppo di modelli preclinici nella ricerca sulla guarigione delle fratture. J osso giunto Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1): 79-84.
27. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Farmaci antinfiammatori non steroidei e guarigione ossea. Una revisione sistematica della qualità della ricerca. JBJS Rev. 2016;4(3):e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. Esposizione ai FANS e rischio di non unione: una meta-analisi di casi-controllo e studi di coorte. Tessuto Calcif Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. La profilassi dell’indometacina per l’ossificazione eterotopica dopo la chirurgia della frattura acetabolare aumenta il rischio di non unione della parete posteriore. J Trauma ortop. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Agenti antinfiammatori non steroidei nella gestione delle fratture di Colles. Fr. J. Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Effetti di ketorolac trometamina e indometacina sulla guarigione ossea primaria e secondaria. Uno studio sperimentale sui ratti. Arch Orthop Trauma Surg. 1998;118 (1-2): 50-2.
32. Sudmann E. Bang G. Inibizione indotta da indometacina del rimodellamento haversiano nei conigli. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1): 621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Inibitori selettivi e non selettivi della cicloossigenasi-2 e guarigione sperimentale delle fratture. Reversibilità degli effetti dopo trattamento a breve termine. J osso giunto Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. Effetto dei farmaci antinfiammatori non steroidei sulla guarigione delle fratture: uno studio di laboratorio sui ratti. Trauma dell’arco ortopico. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai Z. ketorolac ad alte dosi colpisce la fusione spinale adulta: una meta-analisi dell’effetto dei farmaci antinfiammatori non steroidei perioperatori sulla fusione spinale. Spina dorsale (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.
Nota del redattore: Per ulteriori letture, vedere “A Guide To Drug–Interazioni farmacologiche In Podologia” nel numero di agosto 2011 di Podologia Today.