Fino ad ora, in varie parti del mondo, non è stato raggiunto alcun consenso per quanto riguarda il trattamento della mania acuta. Studi clinici controllati hanno infine fornito prove inconfutabili dell’efficacia del litio, che era stato a lungo usato da solo, nonché di quella del divalproato o dei suoi derivati e, in misura minore, della carbamazepina (1). In Europa, l’aloperidolo è ancora il composto di riferimento utilizzato negli studi clinici, mentre non è mai stato ufficialmente approvato nel trattamento della mania. Negli Stati Uniti, il litio, il divalproato o gli antipsicotici di seconda generazione possono essere prescritti come trattamenti di prima linea. Poiché la dopamina è stata segnalata come coinvolta nella fisiopatologia della mania negli 1970 e poiché i cambiamenti nella neurotrasmissione dopaminergica sono stati costantemente riportati nei disturbi bipolari (BDs), la questione delle proprietà antimaniche dei farmaci antidopaminergici come gli antipsicotici è giusta (2).
In Europa, il litio rimane il farmaco di prima linea, mentre il bivalproato e gli antipsicotici atipici sono utilizzati principalmente come trattamenti di seconda linea. Eppure, i pazienti ricoverati maniacali sono spesso rilasciati dagli ospedali mentre sono in neurolettici o antipsicotici anche in assenza di sintomi psicotici o comportamenti aggressivi (3). Sebbene entrambi i tipi di farmaci (antipsicotici, agenti stabilizzanti dell’umore e / o anticonvulsivanti) abbiano dimostrato la loro efficacia nella gestione della mania riducendo i punteggi di mania in generale, non riducono tutti i sintomi maniacali con la stessa intensità. Le linee guida della British Association of Psychopharmacology (BAP) riportano che, negli studi controllati con placebo, gli antipsicotici atipici utilizzati in monoterapia, incluso l’aripiprazolo, hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento di episodi maniacali acuti o misti (4). Gli approcci fattoriali alla mania hanno tutti dimostrato che poiché esistono diversi sottotipi clinici di mania, è possibile identificare diversi gruppi di sintomi maniacali. Gli agenti antipsicotici e stabilizzanti dell’umore e/o gli anticonvulsivanti non sembrano avere effetti equivalenti su ciascuno di questi gruppi identificabili di sintomi, specialmente sulle caratteristiche psicotiche. Riteniamo che sia di vitale importanza per i futuri studi clinici condotti nel trattamento della mania concentrarsi sugli effetti del trattamento utilizzando un approccio fattoriale e una struttura metodologica appropriata. Questa domanda evidenzia l’incertezza che circonda gli episodi maniacali, vale a dire il loro umore predominante o la natura psicotica.
Gli europei considerano la mania più un episodio dell’umore e preferiscono il litio come trattamento di prima linea, mentre gli americani credono che i sintomi psicotici dominino e utilizzino ampiamente agenti antipsicotici. Tuttavia, secondo gli studi clinici attualmente disponibili, anche se gli agenti antipsicotici sono certamente efficaci nel ridurre i punteggi sulle scale della mania, non è chiaro se possano essere considerati puramente come trattamenti antimanici. Al giorno d’oggi, non esiste un chiaro consenso riguardo al trattamento della mania. La questione se gli agenti stabilizzanti dell’umore come il litio o gli anticonvulsivanti (anche una combinazione di entrambi) o gli agenti antipsicotici dovrebbero preferibilmente essere usati come trattamento di prima linea della mania rimane senza risposta e né le linee guida americane né quelle europee forniscono una risposta del tutto soddisfacente a questa domanda cruciale. In effetti, queste due classi possono avere un impatto leggermente diverso sui sintomi sottostanti della mania (1). Entrambe le strategie terapeutiche sono fattibili ed efficaci (5).
Per quanto riguarda l’approccio americano (6), tre classi di composti sono utilizzati come chemioterapia di prima linea nella gestione della mania: litio, sodio divalproato e agenti antipsicotici. In caso di grave e puramente maniacale o di episodio misto, l’APA sostiene l’uso di una combinazione di litio e un antipsicotico o litio e sodio divalproato. La monoterapia che utilizza uno di questi tre composti (litio, sodio divalproato o antipsicotico) è raccomandata per episodi meno gravi. Gli antipsicotici atipici (olanzapina e risperidone) sono preferibilmente usati rispetto agli antipsicotici tipici a causa del loro migliore profilo di sicurezza. Carbamazepina o oxcarbazepina è usato solo come opzione di trattamento di seconda linea. Infine, la clozapina è limitata alla mania refrattaria. In caso di mania psicotica o episodi combinati, l’APA raccomanda l’uso di un trattamento antipsicotico. La 2a edizione della linea guida APA per BDs pubblicata nel 2010 non modifica la sua raccomandazione per quanto riguarda il trattamento della mania acuta.
Le raccomandazioni per la gestione della mania acuta rimangono in gran parte invariate in Canada. Litio, valproato e diversi agenti antipsicotici atipici sono trattamenti di prima linea per la mania acuta. La monoterapia con asenapina, paliperidone extended release (ER) e divalproex ER sono state recentemente considerate come opzioni di prima linea, così come asenapina aggiuntiva (7).
Per l’APA, la gravità dell’episodio maniacale è il criterio principale per la decisione sul trattamento; d’altra parte, per l’Istituto nazionale per la salute e l’eccellenza clinica (NICE)1, la storia passata di una terapia antimanica efficace è importante mentre la Federazione Mondiale delle Società di Psichiatria biologica (WFSBP)2 sottolinea la classificazione clinica del tipo di mania come criterio importante.
Al contrario, in Europa, il litio rimane il composto di riferimento come trattamento di prima linea. Non ci sono chiare raccomandazioni di consenso europeo per quanto riguarda il trattamento della mania. Il divalproato di sodio è solitamente considerato un trattamento di seconda linea in caso di controindicazione o intolleranza al litio. Tohen et al. (8) hanno effettuato una meta-analisi incentrata sui trattamenti BD. Hanno trovato figure vicine al 90% dell’uso di antipsicotici tipici nel trattamento di pazienti bipolari. Queste cifre sono indubbiamente associate all’insorgenza acuta della mania e alla frequente necessità di ottenere una sedazione adeguata e rapida e, anche in alcuni pazienti, una restrizione chimica. La sedazione è una proprietà di molti farmaci psicotropi. Può essere definito come una diminuzione delle prestazioni psicomotorie e cognitive. Molti dei neurolettici classici erano estremamente sedativi e la sedazione veniva riconosciuta come avversa o positiva (9). Nella classificazione di Delay e Deniker, la sonnolenza, un effetto sedativo estremo, è classificata come effetto collaterale. Tuttavia, in una classificazione più recente, l’effetto sedativo è considerato un importante effetto terapeutico. Gli antipsicotici atipici sono considerevolmente meno sedativi degli antipsicotici tipici pur mantenendo un’attività antipsicotica equivalente o maggiore, il che significa che la sedazione non è un prerequisito per l’effetto antimanico (10). La sedazione è ora sempre più considerata come un effetto avverso, che dovrebbe essere evitato nei pazienti maniacali.
L’uso di neurolettici tipici nel trattamento della mania non è privo di rischio e può esporre il paziente a eventi avversi. Alcuni autori hanno sottolineato che potrebbero essere responsabili dell’esacerbazione dell’episodio e, a lungo termine, potrebbero influire negativamente sulla prognosi della malattia (11). Infatti, i neurolettici convenzionali possono innescare sbalzi d’umore, causare depressione e promuovere l’insorgenza di cicli rapidi. L’altro rischio maggiore associato all’uso di neurolettici convenzionali è l’insorgenza di effetti collaterali extrapiramidali acuti o ritardati in pazienti maniacali, anche più frequentemente che in pazienti schizofrenici. Questi effetti collaterali potenzialmente gravi espongono anche il prescrittore a una scarsa conformità del paziente e possono, quindi, avere un impatto negativo sulla prognosi a lungo termine della malattia (12). Infine, i neurolettici convenzionali raramente possono innescare la sindrome neurolettica maligna (13).
I neurolettici atipici hanno dimostrato la loro efficacia nel trattamento della mania in diversi studi recenti. Sembrano agire su diversi gruppi di sintomi maniacali tra cui sintomi psicotici e iperattività, agitazione, linguaggio e disturbi del pensiero (12). Forniscono alcuni vantaggi rispetto ai neurolettici tipici come un minor rischio di innescare sbalzi d’umore, un miglioramento dei sintomi depressivi e una migliore tolleranza rispetto ai neurolettici convenzionali, specialmente per quanto riguarda i sintomi neurologici (14). Possono anche essere utilizzati nel trattamento di sottotipi di mania che hanno generalmente una scarsa risposta agli agenti stabilizzanti dell’umore come il ciclismo rapido o gli stati misti. A differenza della situazione nell’Unione europea, questi farmaci possono essere prescritti come terapia di prima linea negli Stati Uniti dove possono essere utilizzati in monoterapia in forme moderate o prescritti in concomitanza con litio o divalproato in episodi più gravi o addirittura misti.
Una meta-analisi comprendente 68 studi randomizzati controllati esaminati sistematicamente dal 1980 al 2010 (16.073 partecipanti) ha confrontato uno qualsiasi dei seguenti farmaci farmacologici a dosi terapeutiche per il trattamento della mania acuta negli adulti: aripiprazolo, asenapina, carbamazepina, valproato, gabapentin, aloperidolo, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, risperidone, topiramato e ziprasidone (15). I risultati principali sono stati i cambiamenti medi delle scale di valutazione della mania e il numero di pazienti che hanno abbandonato il trattamento assegnato a 3 settimane. È stata eseguita un’analisi intention-to-treat. Nel complesso, i farmaci antipsicotici erano significativamente più efficaci degli stabilizzatori dell’umore. Risperidone, olanzapina e aloperidolo devono essere considerati le migliori opzioni per il trattamento degli episodi maniacali. Questa meta-analisi è in accordo con una precedente (16) incentrata principalmente sulla monoterapia antipsicotica di seconda generazione nella mania acuta, ma in quest’ultimo studio non c’è stato confronto con gli antipsicotici classici. L ‘aripiprazolo ha mostrato livelli più elevati di risposta e tollerabilità (meno sedativo) rispetto all’ aloperidolo nel trattamento degli episodi maniacali acuti. Alla settimana 12, significativamente più pazienti che assumevano aripiprazolo (49,7%) erano in risposta e ricevevano terapia rispetto a quelli che assumevano aloperidolo (28,4%; P < 0,001). I tassi di continuazione differivano notevolmente tra i trattamenti (settimana 12: aripiprazolo, 50,9%; aloperidolo, 29,1%). Gli eventi avversi extrapiramidali sono stati più frequenti con aloperidolo rispetto ad aripiprazolo (62,7 vs. 24,0%) (17).