Abstract
La sindrome di Cronkhite-Canada (CCS) è una rara sindrome non familiare che si verifica nella sesta-settima decade di vita. È caratterizzato da poliposi gastrointestinale acquisita con una triade ectodermica associata, tra cui alopecia, oncodistrofia e iperpigmentazione. La CCS è caratteristicamente una malattia progressiva, con un alto tasso di mortalità nonostante gli interventi medici. Le complicanze della malattia sono tipicamente secondarie a malnutrizione grave, malignità, sanguinamento gastrointestinale e infezione. La CCS è ritenuta secondaria alla disregolazione immunitaria; tuttavia, l’eziologia sottostante deve essere determinata. Il trattamento per CCS è in gran parte aneddotico e gli studi terapeutici controllati randomizzati mancano a causa della rarità della malattia. In precedenza è stato utilizzato un supporto nutrizionale aggressivo in combinazione con l’immunosoppressione con risultati incoerenti. In questo rapporto, descriviamo la presentazione e la diagnosi di un caso di CCS e riportiamo una risposta al trattamento incoraggiante con la terapia anti-TNF.
1. Introduzione
La sindrome di Cronkhite-Canada (CCS) è una rara sindrome da poliposi amartomatosa non familiare caratterizzata da polipi distribuiti in tutto lo stomaco e il colon (90%), l’intestino tenue (80%) e il retto (67%) con caratteristico risparmio esofageo . Questa condizione è stata descritta per la prima volta da Cronkhite e dal Canada nel 1955, e l’incidenza è ora stimata essere una per milione di persone all’anno . È una malattia di mezza età con un’età media di diagnosi nei primi anni ‘ 60, ed è più comune nei maschi (3 : 2) . È interessante notare che la maggior parte dei casi in letteratura sono stati segnalati in Giappone.
La tipica presentazione clinica è varia, illustrata da Goto, in uno studio epidemiologico retrospettivo di 110 casi di CCS segnalati in Giappone . I sintomi più comuni includono ipogeusia (40,9%), diarrea (35,4%), disagio addominale (9,1%), alopecia (8,2%) e xerostomia (6,4%). Sanguinamento intestinale e intussuscezione sono complicazioni rare ma potenzialmente letali di CCS . La classica triade dermatologica CCS comprende alopecia, iperpigmentazione cutanea e onicodistrofia.
La diagnosi differenziale per CCS include una serie di altre sindromi poliposi tra cui la malattia di Cowden, la sindrome di Peutz-Jeghers, la sindrome di Turcot e la sindrome da poliposi giovanile; tuttavia, rispetto alla sindrome da poliposi giovanile, i polipi CCS sono meno peduncolati e dimostrano infiltrazione cellulare infiammatoria nella lamina propria con edema associato . Polipi adenomatosi convenzionali sono stati riportati anche nella CCS. Nonostante gli alti tassi coincidenti di carcinoma gastrointestinale e colorettale, non è chiaro se la CCS sia una condizione premaligna o se questa sia associata alla progressione convenzionale della sequenza di adenoma-carcinoma.
La diagnosi di CCS è clinica, basata sulla presentazione clinica, sui risultati endoscopici e sull’istopatologia. Non c’è consenso per un’eziologia sottostante della patogenesi; tuttavia, la disregolazione immunitaria è stata implicata in quanto questa condizione è comunemente identificata in pazienti con lupus, ipotiroidismo e artrite reumatoide . Inoltre, la sierologia mostra comunemente positività agli anticorpi antinucleari . Più recentemente, i polipi CCS gastrici e colonici hanno dimostrato di immunostenere positive4 positivo, aumentando la possibilità che I4 possa essere coinvolto nella patogenesi della CCS .
Il trattamento medico per la CCS non si basa su una scienza solida in quanto non sono stati possibili studi terapeutici randomizzati controllati a causa della rarità della malattia. Uno dei pilastri più importanti del trattamento è il supporto nutrizionale aggressivo con una dieta ricca di proteine, iperalimentazione e sostituzione di liquidi ed elettroliti . Sono state utilizzate misure antiacide tra cui antagonisti del recettore dell’istamina, inibitori della pompa protonica e cromolyn, in particolare nei pazienti con biopsie che dimostrano eosinofilia .
L’immunosoppressione sistemica è il trattamento medico più comune provato, producendo risultati aneddotici e incoerenti . Un certo numero di studi ha riferito che la terapia tempestiva con corticosteroidi può facilitare la regressione endoscopica della sindrome da poliposi con conseguente mucosa nodulare con un aspetto ciottoloso, ma non è chiaro se ciò si traduca in un cambiamento nella storia naturale della malattia. Non c’è consenso per la dose appropriata e la durata della terapia con glucocorticoidi . Immunomodulatori tra cui azatioprina, inibitori della calcineurina e ciclosporina sono stati provati con successo misto .
Recentemente, Watanabe et al. hanno descritto un paziente con CCS steroide-refrattario che mostra un miglioramento clinico ed endoscopico drammatico con la terapia con infliximab (Remicade). Qui, riportiamo il quarto case report nella letteratura inglese che descrive un caso prototipo di CCS che è stato trattato con successo con un anti-TNF.
2. Relazione di caso
2.1. Presentazione clinica
Un maschio di 76 anni è stato indirizzato al pronto soccorso nel maggio 2016 per significativa perdita di peso involontaria di circa 57 kg e associata malattia cronica diarroica acquosa non sanguinante nei precedenti 18 mesi. La storia medica è stata notevole per il cancro alla prostata curato nel 2012, la gotta, un attacco ischemico transitorio remoto, l’osteoartrite e la cataratta bilaterale. Nei mesi precedenti alla presentazione alla gastroenterologia, un ampio workup medico eseguito come ambulatoriale era negativo per recidiva del cancro alla prostata, nuova malignità, autoimmunità o una sindrome da malassorbimento identificabile, inclusa la celiachia e l’insufficienza pancreatica.
Il paziente ha anche notato onicolisi sia nelle mani che nei piedi (Figura 1), seguita da iperpigmentazione delle mani (Figura 2), piante dei piedi e delle gambe e addome. Oltre alla diarrea non sanguinante, il paziente ha riportato un grave cambiamento nel gusto, sazietà precoce, bruciore di stomaco cronico e dolore addominale non specifico. Ha negato una storia di febbre, tosse, sudorazione notturna o dolore addominale. Non c’è stata storia familiare di malignità gastrointestinale o disturbi simili.
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L’esame fisico ha dimostrato una profonda cachessia con un peso di 50,9 kg e un BMI 16,5. È stata osservata sarcopenia generalizzata. L’addome era scafoide e non tendente senza epatosplenomegalia. Alopecia nonscarring è stato visto sul cuoio capelluto, alterazioni distrofiche delle unghie sono stati identificati in entrambe le mani (Figura 1) e piedi, iperpigmentazione della pelle è stata notata principalmente coinvolgendo le palme (Figura 2), aspetti dorsali delle dita, viso e arti, così come la perdita di capelli modello sessuale dell’addome, inguine, e peli ascellari. Non è stata identificata alcuna linfoadenopatia cervicale, inguinale o ascellare. Il resto dell’esame fisico era insignificante.
2.2. Indagini
La conta ematica completa è stata notevole per una lieve anemia normocitica (emoglobina 119 g/L (intervallo di riferimento, 130-175 g/L) e lieve eosinofilia di 0,82 g/L (intervallo di riferimento, 0-0, 35 g/L)). L’albumina sierica era bassa a 28 g / L (intervallo di riferimento, 35,0–55,0 g/L). Elettroliti sierici la conta piastrinica, la conta bianca, i test degli enzimi renali, epatici e funzionali, la lipasi e le proteine totali, le immunoglobuline sieriche, la PCR e il TSH erano normali. Il PSA non era rilevabile. Autoanticorpi, tra cui anticorpi antinucleari, anticorpi citoplasmatici antineutrofili, e fattore reumatoide (RF) erano rilevabili come lo erano i test sierologici per l’HIV, epatite, sifilide, e la malattia di Lyme. L’elettroforesi delle proteine sieriche ha mostrato un modesto aumento delle catene leggere libere da kappa (23,0 g/L), ma un normale rapporto kappa/lambda non era coerente con una gammopatia monoclonale. Non c’erano carenze nutrizionali estese con piombo, rame, zinco, B12 o ferro. L’elastasi fecale, la coltura delle feci, il C. difficile, gli ovuli e i parassiti e i leucociti fecali erano negativi. Le feci per il sangue occulto erano positive.
La tomografia computerizzata addominale (CT) ha dimostrato un esteso ispessimento della mucosa gastrica e duodenale (Figura 3).
L’endoscopia superiore ha dimostrato una poliposi gastrica e duodenale florida, con ispessimento delle pieghe gastriche e polipi gastrici e duodenali semipeduncolati “simili a tappeti” che vanno da 5 mm a 20 mm (Figure 4(a) e 4(b)). Istologicamente, i polipi duodenali mostravano mucosa edematosa con ghiandole variabilmente dilatate e ramificate, focolai di metaplasia foveolare gastrica e villi intestinali smussati o assenti. Il contenuto di cellule infiammatorie della lamina propria era lievemente aumentato con eosinofili prominenti.
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Dove è rimasto l’epitelio superficiale di tipo intestinale nativo, ha mostrato un lieve aumento dei linfociti intraepiteliali e un occasionale eosinofilo intraepiteliale. Non c’è stata deposizione di collagene subepiteliale. I polipi gastrici erano anche una caratteristica della sindrome di Cronkhite-Canada. Le ghiandole foveolari erano allungate, irregolari e focalmente dilatate. La lamina propria era ampiamente espansa dall’edema con un infiltrato di eosinofili e cellule mononucleate (Figure 5(a) e 5(b)). Gli organismi helicobacter non sono stati identificati in campioni gastrici o duodenali. Il coinvolgimento del duodeno e dell’antro gastrico in questo processo ha escluso la malattia di Menetrier che è tipicamente limitata al corpo gastrico.
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Sulla base di queste caratteristiche cliniche, endoscopiche e istopatologiche, è stata fatta una diagnosi di sindrome Cronkhite-Canada.
2.3. Risultato e follow-up
A causa della quasi completa incapacità di assumere l’assunzione enterale da grave sazietà precoce e valutazione globale soggettiva della malnutrizione grave, la TPN è stata avviata in concomitanza con un breve ciclo di metilprednisolone, seguito da un regime di prednisone affusolato a partire da 50 mg al giorno. Azatioprina è stata anche iniziata a 75 mg al giorno. Un tubo di jejunostomy è stato posto sotto guida radiologica per fornire nutrizione enterale, e una formula ad alto contenuto proteico è stato utilizzato per il fabbisogno calorico, come il paziente non era in grado di prendere in più di un paio di cucchiai alla volta.
Circa sei settimane dopo la dimissione, nel corso della valutazione ambulatoriale continuata, il paziente ha mostrato un peggioramento della sua malattia diarroica accompagnata da febbre e dolore addominale progressivo. Il test delle feci è risultato positivo per C difficile e la vancomicina orale è stata iniziata con una risposta clinica soddisfacente. Dopo diverse ricadute cliniche sulla vancomicina taper, il paziente è stato consigliato da malattie infettive di continuare la vancomicina soppressiva 125 mg PO al giorno.
Diversi mesi dopo la conicità dello steroide, il paziente ha sviluppato poliuria, polidipsia e iperglicemia che non erano state presenti a dosi di steroidi più elevate. L’insulina è stata iniziata con il ritorno alla normoglicemia.
Nonostante l’adeguato apporto calorico enterale e l’immunosoppressione, il paziente ha continuato a sperimentare una progressiva perdita di peso, incapacità di prosperare e diarrea in corso (tossina C. difficile-negativa). Sulla base di un caso clinico recente di successo, è stato impiegato infliximab off-label . Le infusioni tipiche di induzione e mantenimento di infliximab sono state iniziate con un regime di 5 mg / kg alle settimane 0, 2 e 6 seguito da un regime di mantenimento di 5 mg/kg ogni 8 settimane successivamente. Il livello di Remicade era all’interno dell’intervallo accettato alla settimana 14. Azatioprina è stata iniziata con infliximab, all’inizio della terapia per prevenire la formazione di anticorpi anti-TNF.
Il paziente non ha avuto una risposta iniziale immediata e, a causa della nausea, l’azatioprina è stata interrotta dopo 3 mesi. I metaboliti dell’azatioprina hanno mostrato una 6-tioguanina di 106 pmol / 8 × 108 RBC nell’intervallo non terapeutico (230-400) e una 6-metil mercaptopurina non rilevabile, appropriata per la terapia di associazione con infliximab. Pertanto, l’azatioprina è stata interrotta.
A 4 mesi dall’induzione, il paziente ha iniziato ad avere la ricrescita delle unghie, miglioramenti nel gusto e un modesto miglioramento della diarrea e del peso.
Otto mesi dopo la terapia di induzione con infliximab, l’igiene intestinale è migliorata significativamente con circa due movimenti formati al giorno. Il paziente era in grado di riprendere a mangiare e bere e il peso era aumentato di 10 kg. Il paziente ha anche notato un miglioramento del senso del gusto. L’esame fisico ha mostrato la ricrescita dei capelli sul cuoio capelluto, sull’addome e sulle regioni ascellari e pubiche, oltre a migliorare la salute del letto ungueale prossimale. L’iperpigmentazione è stata globalmente migliorata(Figura 2 (b)). I valori di laboratorio erano all’interno del range di normalità.
Ripetere l’endoscopia superiore 9 mesi dopo l’inizio del trattamento anti-TNF ha mostrato un notevole miglioramento della distensione gastrica; tuttavia, c’era poliposi persistente e nessun miglioramento patologico evidente nell’infiltrato cellulare infiammatorio.
3. Discussione
CCS è una rara entità clinica caratterizzata da poliposi gastrointestinale diffusa e cambiamenti ectodermici unici di alopecia, iperpigmentazione e distrofia delle unghie. È una malattia quasi uniformemente progressiva. Inoltre, la mortalità a 5 anni è stata stimata fino al 55%. Sulla revisione della letteratura inglese, ci sono 59 casi di CCS trattati con prednisone con una risposta chiara definita dal miglioramento clinico dei sintomi di malassorbimento o miglioramento endoscopico definito principalmente dalla regressione dei polipi.
Incluso il nostro caso, il 17% dei casi di CCS è stato identificato come resistente ai corticosteroidi. L’azatioprina ha mostrato utilità nel mantenere la remissione della malattia in 5 pazienti, con un periodo di remissione mediano di 4,5 anni . Altri trattamenti di successo riportati per CCS includono inibitori della calcineurina, ciclosporina e antagonisti del TNF. La terapia anti-TNF è stata riportata in tre casi con risposta clinica dettata da miglioramento dei sintomi e aumento di peso, così come regressione dei polipi in 2 di questi pazienti .
Riportiamo qui un quarto caso di CCS parzialmente reattivo alla terapia anti-TNF. Questo è anche il primo caso di CCS segnalato in Canada . La terapia anti-TNF è stata associata a miglioramento clinico di peso, appetito, gusto, alopecia e alterazioni ectodermiche. La regressione della poliposi non si è verificata, a differenza di un caso precedentemente riportato .
Non vi è stata finora alcuna evidenza di cancro gastrointestinale o del colon-retto. La sorveglianza endoscopica frequente sarà continuata dato gli alti tassi di cancro colorettale e gastrico concomitanti riferiti in questa popolazione di pazienti.
Ulteriori studi prospettici sono necessari per valutare l’efficacia del trattamento con risparmio di steroidi dato il profilo di effetti collaterali superiore di questi agenti rispetto alla terapia con glucocorticoidi ad alte dosi.
4. Conclusione
In sintesi, presentiamo un caso prototipo di CCS con risposta clinica marcata e risposta endoscopica parziale dopo trattamento con nutrizione enterale aggressiva e terapia di combinazione azatioprina e infliximab.
Consenso
Il paziente ha dato il consenso informato scritto per la segnalazione del suo caso.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.
Contributi degli autori
Dr. J. Kelly ha fornito la revisione patologica per la carta. Il dottor S. A. Taylor e il dottor D. E. Loomes ha contribuito al contenuto e alla modifica del manoscritto.