膜受容体変異
ラロン小人症では、成長ホルモンのレベルが高く、インスリン様成長因子(IGF)のレベルが低く、患者が成長ホルモン療法に反応しなかったため、受容体または受容体後欠損が提案された。 この予測と一致して、点突然変異は、その後、Ｇ ｈ受容体において同定されている。132,133このようなホルモン抵抗性は、多くの受容体変異の特徴であるが、134シグナル伝達経路の変化は、同様の表現型（例えば、偽副甲状腺機能低下症）をもたら
インスリン受容体の変異は、重度のインスリン抵抗性を有する患者において広範囲に特徴付けられている。 複数のミスセンスとナンセンス変異は、レプラコーン症候群、ラブソン-メンデンホール症候群、およびタイプaインスリン抵抗性などの異なるインスリン抵抗性表現型を引き起こす、受容体の異なる領域で記載されている。82,135インスリン受容体不活性化のメカニズムおよび上記症候群およびその他との関係は、第33章に要約されている。
バソプレシン耐性のX結合型は、X染色体の長腕上のバソプレシン2(V2)受容体遺伝子の変異に起因する。136-138対立遺伝子の異質性を反映して、多くの異なるバソプレシン受容体変異があります。類似の表現型（腎性尿崩症）は、非対立遺伝子の異質性の例を提供するアクアポリン２（ＡＱＰ２）遺伝子の劣性または優性突然変異によって引き起こされ得る、１ ４ ０、１ ４ １。
過去10年間に、ほとんどのペプチドホルモン受容体に変異が定義されています。 ほとんどの場合、表現型は、ホルモン経路の既知の機能に基づいて予測可能である。 しかし、いくつかの例外が強調されています。 例えば、いくつかのＧｎｒｈ受容体突然変異は、その機能を部分的にしか変化させない。結果的に、患者は、外因性Ｇｎｒｈの薬理学的用量に対してＬ Ｈ応答を示すことができるが、一方、患者は、より低いレベルの内因性Ｇｎｒｈに対して正常に応答しない。 これらの患者は通常特発性の生殖腺機能減退症とあります。 GHRHR変異は、理論的には他の放出因子が欠陥を補うかもしれないにもかかわらず、重度のGH欠乏症を引き起こす。143
最も重要な啓示の中には、Gpcrの突然変異のサブセットが受容体機能の構成的活性化を引き起こし、他の突然変異が機能の喪失を引き起こすとい この現象は、第六膜貫通ドメインの特定の変異が付加されたリガンドの非存在下で、環状アデノシン一リン酸（cAMP）シグナル伝達の構成的活性化を引144Gpcrを活性化する突然変異の能力は、内分泌学の分野において多大な影響を与えてきた。 GPCRの活性化突然変異がホルモン過剰の影響を模倣する可能性があるという考えに基づいて、変異を活性化するための表現型は、例えば、TSHR、83LH受容体（LHR）、38PTH受容体（PTH）、145およびカルシウム感知受容体（CASR）において同定されている。146
TSHRにおける恒常的に活性な突然変異は、このクラスの突然変異の特徴である。 ＴＳＨＲにおける活性化変異は，自律的に機能する甲状腺結節において最初に同定された。83この場合、体細胞変異は甲状腺濾胞細胞に起こるが、生殖系列には存在しない。 これらの変異は、受容体によるｃＡＭＰの基底産生の増加を引き起こし、ＴＳＨの非存在下でＧｓ Ａに結合することを示す。 TSHRは甲状腺細胞の成長と機能を仲介するため、変異受容体は変異を有する細胞のクローン拡張をもたらし、最終的に臨床的に明らかな”熱い”結節をもたらす。 体細胞変異に加えて、ＴＳＨＲ変異を活性化することは、先天性甲状腺機能亢進症を引き起こすｄｅｎｏｖｏ生殖系列変異としても起こり得る。147,148または、1つの対立遺伝子の突然変異が機能亢進を引き起こすのに十分であるため、常染色体優性障害、非自己免疫常染色体優性甲状腺機能亢進これらの活性化変異の位置は、それらが直接関与しているか、またはそれらが不活性状態で受容体を維持する上で構造的役割を果たす可能性が高いかのいずれかのために、Gタンパク質カップリングにおいて重要な役割を果たすtshr中の残基を描写する。149Tshrにおけるホモ接合不活性化変異は、TSHに対する耐性を引き起こす。150,151これらの患者では、表現型は、単離されたTSH上昇から重度の甲状腺機能低下症に至るまで、広いスペクトルを包含し、遺伝子型と表現型との間に明 いくつかの突然変異は受容体を部分的にしか不活性化しないが、他の突然変異は受容体の機能を完全に排除する（第93章参照）。
LHRの活性化突然変異は、家族性の男性限定の早熟性思春期を引き起こす。38LHRの自治機能は男の子でvirilizationを引き起こすLHの不在下でテストステロンの生産を（prepubertally）引き起こします。 興味深いことに、変異を持つ女性は、おそらく卵巣におけるLHRの自律機能が有意に受容体は卵胞が成熟し、通常はLHの高レベルにさらされているとし このため、LHR変異を有する家系は、常染色体優性の伝達パターンを示すが、男性のみが影響を受ける。 ＦＳ Ｈ受容体（ＦＳ Ｈ Ｒ）における類似の突然変異はまれであるように見えるか、またはおそらく容易に認識される表現型を引き起こさない。 Lhrにおけるホモ接合不活性化変異は、leydig細胞の形成不全およびmales153、154および女性の原発性無月経における偽熱性多動症を引き起こす。155FSHRにおけるホモ接合体不活性化変異は、女性における原発性卵巣不全を引き起こし156および男性における精子形成障害を引き起こす。Gタンパク質共役受容体54（GPR54）の156劣性変異は、非syndromic性腺機能低下症または遅延思春期を引き起こします。157,158
カルシウムに結合するGPCRのクローニング、カルシウム感知受容体（CASR）は、カルシウムシグナル伝達のメカニズムに予期せぬ洞察を提供しました。159この受容体の同定は、変異を不活性化することによって引き起こされる家族性低カルシウム高カルシウム血症（FHH）の分子基盤をもたらし、160だけでなく、副甲状腺機能低下症の家族性原因の一つである。146ヘテロ接合不活性化変異は、増加したPTHとカルシウムフィードバックのための新しいセットポイントで、その結果、カルシウム抵抗性を引き起こ 一方では、カルシウム受容器の活動化の突然変異はpthおよび低いカルシウムレベルの抑制をもたらすカルシウムの効果をまねる。 PTHRの活性化変異は、受容体の自律機能が初期の発達から存在するため、重度の骨格異常（Jansenの骨幹端軟骨異形成）および高カルシウム血症を引き起こす。145