要約
Cronkhite-Canada症候群（CCS）は、生後6〜70年に発生するまれな非家族性症候群です。 それは脱毛症、onchodystrophyおよびhyperpigmentationを含む準の外胚葉のトライアドとの得られた胃腸polyposisによって、特徴付けられます。 CCSは医学の介在にもかかわらず高い死亡率の進歩的な病気、特徴的です。 疾患の合併症は、典型的には、重度の栄養失調、悪性腫瘍、GI出血、および感染に続発している。 CCSは免疫のdysregulationに二次信じられます;但し、根本的な病因学は断固としたであることを残ります。 CCSの治療は主に逸話的であり、無作為化対照治療試験は疾患の希少性のために欠けている。 免疫抑制と組み合わせた積極的な栄養サポートは、以前は一貫性のない結果で使用されていました。 本報告では，ＣＣＳの症例の提示と診断について述べ，抗ＴＮＦ療法による治療応答を奨励する報告を行った。
1. はじめに
Cronkhite-Canada症候群（CCS）は、胃および結腸（90％）、小腸（80％）、直腸（67％）に分布するポリープを特徴とするまれな非家族性過誤腫性ポリポーシス症候群であり、特徴的な食道 この状態は1955年にCronkhiteとCanadaによって最初に記述され、発生率は現在年間100万人あたり1と推定されています。 これは、60年代初頭の診断の平均年齢と中年の疾患であり、それは男性（3：2）でより一般的です。 興味深いことに、文献の大部分の症例は日本で報告されている。
日本で報告されたCCS110例の疫学的レトロスペクティブ研究において、後藤によって示された典型的な臨床提示は様々である。 最も一般的な症状には、性腺機能低下症（40.9％）、下痢（35.4％）、腹部不快感（9.1％）、脱毛症（8.2％）、口腔乾燥症（6.4％）があります。 腸の出血および腸重積症はまれであるが、CCSの潜在的に致命的な合併症である。 古典的なCCSのdermatologicalトライアドは脱毛症、皮のhyperpigmentationおよびonychodystrophyを含んでいます。
CCSの鑑別診断には、Cowden病、Peutz-Jeghers症候群、Turcot症候群、若年性ポリポーシス症候群など、他の多くのポリポーシス症候群が含まれていますが、若年性ポリポーシス症候群と比較して、CCSポリープは有茎性が少なく、浮腫に関連する固有層に炎症性細胞浸潤を示しています。 従来の腺腫性ポリープもCCSで報告されている。 消化管および結腸直腸癌の高い一致率にもかかわらず、CCSが前癌状態であるか、またはこれが従来の腺腫-癌腫配列進行と関連しているかどうかは不明
CCSの診断は、臨床的提示、内視鏡所見、および組織病理学に基づいて臨床的である。 病因の根本的な病因のためのコンセンサスはありません; しかし、この状態は狼瘡、甲状腺機能低下症、および関節リウマチの患者で一般的に同定されるため、免疫調節不全が関与していると考えられている。 さらに、血清学は一般に抗核抗体陽性を示す。 さらに最近では、胃および結腸CCSポリープはIgg4陽性を免疫染色することが示されており、Igg4がCCS病因に関与している可能性が高まっている。
CCSの治療は、この疾患の希少性のために制御された無作為化治療試験が不可能であるため、確固たる科学に基づいていません。 治療の最も重要な柱の1つは、高タンパク質食、高カロリー摂取、および液体および電解質の置換による積極的な栄養サポートです。 ヒスタミン受容体拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、およびクロモリンを含む抗酸対策は、特に好酸球増多を示す生検を有する患者では、使用されている。
全身免疫抑制は、試みられた最も一般的な治療であり、逸話的で一貫性のない結果をもたらします。 多くの研究では、タイムリーなコルチコステロイド療法がポリポーシス症候群の内視鏡的退行を促進し、石畳の外観を伴う結節性粘膜を生じることが報告されているが、これが疾患の自然史の変化につながるかどうかは不明である。 グルココルチコイド療法の適切な用量および期間についてのコンセンサスはない。 アザチオプリン、カルシニューリン阻害剤、シクロスポリンなどの免疫調節剤が混合成功で試みられている。
最近、渡辺ら。 インフリキシマブ（レミケード）療法による劇的な臨床的および内視鏡的改善を示すステロイド難治性ＣＣＳ患者について述べた。 ここでは、我々は成功した抗TNFで治療されたCCSのプロトタイプのケースを記述する英国の文献で第四のケースレポートを報告します。
2. ケースレポート
2.1. 臨床発表
76歳の男性は、2016年5月に約57kgの有意な意図しない体重減少とそれに関連する慢性非血性水様下痢症のために救急部に紹介されました。 2012年に前立腺がん、痛風、遠隔一過性虚血発作、変形性関節症、および両側白内障の病歴が注目されていた。 消化器学への提示の前の数ヶ月では、外来患者として行われた広範な医療調査は、前立腺癌の再発、新しい悪性腫瘍、自己免疫、またはセリアック病および膵機能不全を含む識別可能な吸収不良症候群に対して陰性であった。
患者はまた、彼の手と足の両方にonycholysisに気づいた（図1）、彼の手の色素沈着過剰（図2）、彼の足と足の裏、および腹部に続いています。 非血性下痢に加えて、患者は味の重度の変化、早期満腹感、慢性胸やけ、および非特異的な腹痛を報告した。 彼は発熱、咳、寝汗、または腹痛の既往を否定した。 胃腸悪性腫ようまたは類似の障害の家族歴はなかった。
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身体検査は50.9kgおよびBMI16.5の重量の深遠な悪液質を示した。 全身性サルコペニアを認めた。 腹部は舟状骨であり，肝ひ腫は認められなかった。 頭皮には非瘢痕性脱毛症が見られ、手（図1）と足の両方にジストロフィー性の爪の変化が認められ、主に手のひら（図2）、指、顔、手足の背側の側面、腹部、鼠径部、腋窩毛の性的パターン脱毛が認められた。 頚部リンパ節，鼠径リンパ節，えきかリンパ節腫ようは認められなかった。 身体検査の残りの部分は目立たなかった。
2.2. 調査
完全血球数は、軽度の正常球性貧血（ヘモグロビン119g/L（基準範囲、130-175g/L）および軽度の好酸球増加0.82g/L（基準範囲、0-0.35g/L））で顕著であった。 血清アルブミンは28g/L（参照範囲、35.0–55.0g/L）で低かった。 血清電解質血小板数，白血球数，腎，肝酵素と機能検査，リパーゼと総蛋白，血清免疫グロブリン，ＣＲＰ，ＴＳＨは正常であった。 ＰＳＡは検出できなかった。 抗核抗体，抗栄養細胞質抗体，リウマチ因子（Ｒ ｆ）を含む自己抗体はＨＩＶ，肝炎，梅毒，ライム病の血清学的検査と同様に検出できなかった。 血清タンパク質電気泳動は、カッパフリー軽鎖（23.0g/L）で適度な上昇を示したが、正常なカッパ/ラムダ比は、モノクローナルガンモパシーと一致していなかった。 鉛、銅、亜鉛、B12、または鉄の拡張栄養欠乏はありませんでした。 糞便エラスターゼ，便培養，Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ，ｏｖａおよび寄生虫，および糞便白血球は陰性であった。 潜血の便は陽性であった。
腹部コンピュータ断層撮影（CT）では、広範な胃および十二指腸粘膜の襞肥厚が認められた（図3）。
上部内視鏡検査では、血色の良い胃および十二指腸ポリープが認められ、胃のひだが肥厚し、5mmから20mmの範囲の”カーペット状の”半髄状の胃および十二指腸ポリープが認められた（図4(a)および4(b)）。 組織学的には十二指腸ポリープは浮腫性粘膜を示し，腺が拡張し分岐しており，胃中心窩化生の病巣を認め，腸じゅう毛が鈍くなっていた。 固有層の炎症細胞含量は顕著な好酸球で軽度に増加した。
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天然の腸型表面上皮が残ったところでは，上皮内リンパ球の軽度の増加と時折上皮内好酸球を示した。 上皮下コラーゲン沈着はなかった。 胃ポリープもＣｒｏｎｋｈｉｔｅ-Ｃａｎａｄａ症候群の特徴であった。 中心窩腺は細長く，不規則で，病巣的に拡張していた。 固有層は、好酸球および単核細胞の浸潤を伴う浮腫によって広く拡大した（図5（a）および5（b））。 Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ生物は胃または十二指腸標本では同定されなかった。 この過程における十二指腸および胃前庭部の関与は、典型的には胃体に限定されるＭｅｎｅｔｒｉｅｒ病を除外した。
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これらの臨床的，内視鏡的および病理組織学的特徴から，Ｃｒｏｎｋｈｉｔｅ-Ｃａｎａｄａ症候群と診断した。
2.3. アウトカムとフォローアップ
重度の早期満腹と重度の栄養失調の主観的なグローバル評価から経腸摂取を取ることがほぼ完全にできないため、tpnはメチルプレドニゾロンの短いコースと併せて開始され、その後50mg/日からテーパープレドニゾンレジメンが開始された。 アザチオプリンも毎日75mgで開始された。 空腸吻合チューブを経腸栄養を提供するために放射線学的指導の下に置き、患者が一度に数杯以上を摂取することができなかったため、カロリー要件に高タンパク式を使用した。
退院から約六週間後、継続的な外来評価の過程で、患者は発熱と進行性の腹痛を伴う下痢性疾患の悪化を示した。 便検査はＣディフィシル陽性であり，経口バンコマイシンは満足のいく臨床応答で開始された。 バンコマイシンのテーパーの複数の臨床再発の後で、患者は伝染病によって抑制のバンコマイシン125mg POを毎日続けるように助言されました。
ステロイドテーパーに数ヶ月、患者は高ステロイド用量では存在しなかった多尿、多飲症、高血糖を発症した。 インスリンは正常血糖に復帰して開始された。
適切な経腸カロリー摂取と免疫抑制にもかかわらず、患者は進行性の体重減少、繁栄の失敗、および進行中の下痢を経験し続けた（C.difficile毒素陰性）。 成功した最近の症例報告に基づいて、オフラベルインフィリキシマブが採用された。 インフリキシマブの典型的な誘導および維持注入は、5mg/kgのレジメンで0週、2週、および6週に開始され、その後5mg/kgの維持レジメンで8週ごとに開始された。 レミケイドレベルは14週目に受け入れられた範囲内であった。 アザチオプリンは、抗TNFへの抗体形成を防止するために、治療の開始時にインフリキシマブで開始された。
患者は即時の初期反応を示さず、吐き気のためにアザチオプリンは3ヶ月後に中止された。 アザチオプリン代謝産物は、6-チオグアニン106pmol/8×108RBC非治療範囲（230-400）と検出不可能な6-メチルメルカプトプリン、インフリキシマブとの併用療法に適 したがって、アザチオプリンは中止された。
誘導から4ヶ月で、患者は爪の再成長、味覚の改善、下痢と体重の適度な改善を開始した。
インフリキシマブによる誘導療法の八ヶ月後、腸の衛生は、毎日約二つの形成された動きで有意に改善されました。 患者は飲食を再開することができ、体重は10kg増加した。 患者はまた、味の改善された感覚を指摘した。 身体検査では，頭皮，腹部，えきかおよび恥骨領域に発毛が認められ，近位爪床の健康が改善された。 色素沈着は全体的に改善された（図2（b））。 実験室値は正常範囲内であった。
抗TNF開始から9ヶ月後に上部内視鏡検査を繰り返すと、胃の膨張が顕著に改善した; しかし，持続性ポリポーシスは認められず，炎症細胞浸潤は明らかな病理学的改善は認められなかった。
3. ディスカッション
CCSは、びまん性胃腸ポリポーシスおよび脱毛症、色素沈着過多、および爪ジストロフィーのユニークな外胚葉変化を特徴とするまれな臨床 それはほぼ均一に進行性の疾患である。 さらに、5年の死亡率は55％と高いと推定されています。 英文学のレビューでは、プレドニゾンで治療されたCCSの59例があり、吸収不良の症状の臨床的改善または主にポリープ回帰によって定義される内視鏡的
私たち自身の症例を含め、CCS症例の17％がコルチコステロイド耐性であると同定されています。 アザチオプリンは、5人の患者における疾患の寛解を維持する上で有用性を示しており、寛解期間の中央値は4.5年である。 CCSのための他の報告された巧妙な処置はcalcineurinの抑制剤、cyclosporineおよびTNFの反対者を含んでいます。 抗TNF療法は、症状の改善と体重増加、ならびにこれらの患者の2におけるポリープ退縮によって決定される臨床応答を有する三例で報告されている。
ここでは、抗TNF療法に部分的に反応する第四のCCS症例を報告します。 これはカナダで報告されたCCSの最初の症例でもあります。 抗ＴＮＦ療法は、体重、食欲、味覚、脱毛症、および外胚葉変化の臨床的改善と関連していた。 ポリポーシスの退行は、以前に報告された症例とは異なり、発生していない。
これまでのところ、消化管癌または結腸直腸癌の証拠はない。 この患者集団で報告された結腸直腸癌および胃癌の併発率が高い場合、頻繁な内視鏡サーベイランスが継続される。
高用量のグルココルチコイド療法と比較して、これらの薬剤の優れた副作用プロファイルを考慮して、ステロイド温存治療の有効性を評価するためには、さらなる前向き研究が必要である。
4. 結論
要約すると、我々は積極的な経腸栄養とアザチオプリンとインフリキシマブ併用療法で治療した後、マークされた臨床応答と部分的な内視鏡応答
同意
患者は、彼のケースが報告されるための書面によるインフォームドコンセントを与えています。
利益相反
著者は利益相反がないことを宣言しています。
著者の貢献
J.Kelly博士がこの論文の病理学的レビューを提供しました。 S.A.テイラー博士とD.E. ルームズは原稿の内容と編集に貢献した。