オピオイドと薬物-薬物相互作用に関する懸念の高まりに照らして、これらの著者はNsaidに関する文献を調べ、Nsaidの適切な短期投与が術後疼痛管理において実行可能な補助的役割を果たすことができることを示唆している。
多発性疼痛アプローチを支持するエビデンスは、特に近年、文献を通じて増加し続けている。 このアプローチは医者が苦痛制御のために改善された安全プロフィール、物理的な依存のような少数の副作用および安価の薬物を使用することを可能
アメリカ疼痛学会は、2016年に、禁忌のない整形外科患者の術後疼痛管理に対するマルチモーダルアプローチの一環として、アセトアミノフェンおよび/または非ステロイド性抗炎症薬（Nsaid）を含む非オピオイド薬を推奨するガイドラインを発表した。1患者がオピオイドの使用とacetaminophenやNsaidを結合するとき、頻繁にかなりより少ない苦痛を経験し、オピオイドの消費は単独でオピオイドの使用と比較して減1相乗的に痛みを改善する能力のために、Nsaidは同時麻薬要件を軽減し、入院期間全体を短縮する。2-4Kurmisらのレビューでは、nsaidレジメンを短期間使用すると、治癒の中断に関連する後遺症のリスクが有意に高くなることなく、骨折後の他のタイプの痛2
逆説的に、多くの足および足首の外科医は、周術期および術後期間にNsaidの利用を避け続け、代わりに主にコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン（オキシコンチン、パデュー製薬）およびオキシコドン/アセトアミノフェン（パーコセット、遠藤製薬）などのオピオイド薬に依存することを選択している。 この理論的根拠は、歴史的な動物ベースの研究におけるNsaidおよび骨治癒の障害に関する矛盾した証拠に由来する。
しかし、97人の患者を対象とした研究で、Botらは、より多くのオピオイドを摂取した患者が骨折手術後により強い痛みを有すると報告したことに留意した。5Helmerhorstと同僚は、足首骨折を患っていた60人の患者の研究で、非オピオイド薬を使用した人は、オピオイドを使用した人よりも痛みが少ないと報告した。6最後に、股関節および足首の骨折を有する306人の患者を対象とした研究で、lindenhoviusらは、医師がオランダの患者と比較してアメリカの患者に対してオピオイドをより高い割合で処方したと結論づけた。7
私たちが明確に決定したのは、オピオイド摂取の増加は、患者の術後の痛みや満足度に明らかな改善がないことなく、痛みのレベルの増加と一貫して関連しており、おそらくオピオイド誘発痛覚過敏と関連しているということです。5-7オピオイドが米国で毎日92人の命を主張していることから、Nsaidとヒトの骨治癒に関する事実の適切なレビューが、利用可能な証拠について医師に8
Nsaidの作用機序と効果について知っておくべきこと
1899年に導入されて以来、Nsaidは筋骨格系疼痛の治療のために最も広く利用されている薬の一つとなっている。 行為のメカニズムのための支配的な理論は続いて有効な炎症性最終生成物の生成を防ぐcyclooxygenase(COX)の細道の阻止です:プロスタグランジン、leukotrienesおよび他の関連2,9これらの最終生成物の最初のトリガーは、骨折などの有害な刺激への曝露である。 これらのメディエーターは苦痛、発火、膨張および熱を作り出すために責任があり、骨の治療の早いでき事を調整することで必要です。2,10,11
プロスタグランジンの役割は、破骨細胞活性を促進し、それによって骨吸収を増加させるか、骨芽細胞活性を活性化し、骨産生を増加させるため、多因子性である。12コックス変調プロスタグランジンE2(PG-E2)とF2Aは、アクティブな骨形成を促進し、骨代謝におけるそれらの効果は、広範な研究を持っていました。2,13骨折カルス形成の最初の二週間の間に、PGE-2は、21日目までに大幅に低下し、その後、治癒の第六週までにほぼ正常なレベルに戻って速度で局所的に放14,15動物研究は、PG-E2の阻害が骨密度および剛性を低下させ、治癒における線維性組織形成を増加させる可能性があることを示唆している。16,17これらの効果は骨のカルスの形成の最初の二週間の間に最も重要にあり、研究はこれらの効果が堅いカルスへの柔らかいカルスの転移を損18
著者らは、インドメタシンを用いたラットの治癒障害に関するBoらと1976年以来、骨折後のNsaidの論争の的になっている使用を広く報告しており、SudmannとHagenはインドメタシンを用いたヒトでも同様の結果を見出している。10,19COX作用機序だけでは、Nsaidのすべての抗炎症作用を十分に説明するものではない。 しかしながら、伝統的に、Ｎｓａｉｄは、非選択的ＣＯＸ阻害剤および選択的ＣＯＸ−２阻害剤に分類されており、それぞれが鎮痛を提供し、炎症を軽減する。
それらの共通性にもかかわらず、各COXアイソザイムは一意である。 COX-1アイソザイムは構成的であり、通常の生理学的条件下で一定の速度で遍在的に産生される。 逆に、ＣＯＸ−２アイソザイムは、外傷に起因する炎症を含む特定の条件下で誘導可能である。 ここでは特に、ヒト骨芽細胞の産生および延長により骨折治癒に関するＣＯＸ−２アイソザイムの役割が生じている。2興味深いことに、研究者はまた、論争のCOX-3アイソザイムを提案しているが、その薬理学的関連性は、もしあれば、現在は不明のままである。
非選択的および選択的COX-2阻害剤の両方に悪影響がないわけではないことに注意してください。 非選択的ＣＯＸ−１阻害剤については、慢性的な使用を伴う重篤な胃腸リスクが依然として懸念される。ＣＯＸ−１の阻害に関連するこれらの負の胃腸作用を克服するために、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の出現を見た。 しかしながら、傷害後の誘導性ＣＯＸ−２酵素のこれらの選択的阻害剤については、心血管リスクおよびヒト骨芽細胞の阻害が依然として懸念される。21COX酵素の阻害は、特に急性炎症期において、可逆的または不可逆的にプロスタグランジン合成を阻害する。22骨折直後のNsaidの役割は、Nsaidが治癒プロセスを遅くし、それによって癒合または非癒合の遅延のリスクを増加させるという理論的懸念を提起している。16,23
Nsaidは骨の治癒を損ないますか？
疼痛管理をマルチモーダルアプローチから遠ざける原動力は、Nsaidが骨の治癒を損なうことを示すin vitroおよびin vivoの動物研究の大規模な体に由来する。15,24-26
LindholmとTornkvistはラットのイブプロフェンを研究し、骨形成が脛骨の骨内表面で阻害され、皮質骨の量が減少することを発見した。15O’Connorと同僚は、治癒腓骨骨切除術を有するラットに対するイブプロフェンとロフェコキシブの効果を比較した。24彼らは、ロフェコキシブで治療した26匹の動物のうち、プラセボ群の24匹のうちの一つの非組合と、イブプロフェンを用いた30匹のラットの一つの非組合と比較して、非組合を指摘した。24Mullisたちは、296匹のマウスを対象とした研究で、インドメタシン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、イブプロフェン、ケトロラック(Tramadol,Roche)が骨折治癒に有意な影響を及ぼさないことを発見した。25
これらの研究は、骨治癒の組織学と生理学に関してより深い理解を提供しました。15,24-26しかし、臨床現場で適用するためのデータを外挿することは、結果が非常に可変であるため困難である。
Nsaidによる骨治癒障害を報告している研究のほとんどは、臨床的に骨治癒障害の発生率を否定するものよりも質の低いエビデンスであることは注目27-30さらに、低品質の研究は、骨治癒に対するNsaidの影響が最小限または全く報告されていないヒト（ヤギおよびイヌ）に類似している種と比較して、ヒト（げっ歯類）17,31,32ヒトでは、併存疾患（末梢血管疾患、糖尿病、喫煙）、骨折の安定性および位置（軸索骨格対虫垂骨格）ならびに同時投薬を含む他の要因は、すべて潜在的に骨治癒に影響を与える可能性がある。 以前の研究では、これらの潜在的な交絡因子を十分に組み込むか評価することができなかったが、これらの効果は、COX阻害単独と比較して、骨修復のための体の本質的な能力に大きな影響を及ぼす可能性がある。 したがって、骨の懸念によるNsaidの論争の的になる使用は、因果関係の誤謬を完全に示しています。
2016年、Marquez-Laraらは、Nsaidと骨治癒を対象とした研究の系統的レビューで研究の質を調べ、一貫性のない結果が得られた研究デザインに有意な変動が見つ27,29,30このレビューでは、個々のNSAIDの生物学的利用能、用量、タイミング、暴露の長さなどの研究における様々な要因を考慮する必要があることを指摘している。 ほとんどの動物研究モデルは、Nsaidを長期間、しばしば6週間以上関与させ、術後患者の短い期間で構成される臨床応用に反対している。
ある研究では、COX-2特異的薬物が非特異的Nsaidよりも骨折治癒を阻害することが判明しましたが、これは治療期間に関連していました。33治療の中止後、PG-E2レベルは対照患者と同様のレベルに徐々に回復し、骨治癒に関連する潜在的に有害な副作用を逆転させる可能性を強調した。薬剤の回収の後のインドメタシンとイブプロフェンを比較するとき調査により深く見ることは、インドメタシンの可逆性だけ起こりました。これについての説明は、２つの薬剤を比較するときの用量等価性の欠如を反映し得る。
多くの研究では、典型的な処方量を超える投与量で最も強力なNsaidの効果を調べることがよくあります。 Ketorolacおよびインドメタシンは2つのそのような薬物です。 これらの薬剤を使用する前に、術後患者における日常的かつ長期的な使用を慎重に検討する必要があります。 これらの警告にもかかわらず、トレンドの証拠は、通常の用量で14日未満のNsaidへの曝露が非統一のリスクを増加させなかったことを示唆している。35
結論として
ケアの標準が証拠に基づく医療に依存している現在の実践状態では、外科医が整形外科処置後のNsaidの使用を支持または反対する明確なエビデンスはない。 動物実験で利用可能なすべての証拠を使用して、Nsaidが骨治癒の初期段階に影響を与える可能性があると結論付けることができます。 但し、これは露出のタイプ、タイミング、線量および長さに依存しています。
このことを考慮すると、NSAIDの使用が骨の治癒に影響を与える他の併存疾患とどのように相互作用するかは不明であり、患者の全体的な健康状態を さらに、軸骨格におけるNsaidの使用によって得られた結果を虫垂骨格に正確に外挿することはできない。
術後整形外科患者におけるNsaidの使用に関するコンセンサスを形成するためには、ヒトにおける無作為化前向き試験が必要である。 NSAIDsと足と足首の骨の治癒に関する前向き研究は、足と足首の外科医のアメリカの大学年次科学会議を含む全国会議で発表されているが、半十年以上後、抽象的なプレゼンテーションのどれもフルテキストジャーナル出版物に成熟していません。
非常に少数を除いて、Nsaidの大部分は術後の痛みを治療するために使用される最も効果的な薬物の一部です。 最新の文献のレビューでは、術後整形外科患者の疼痛制御へのマルチモーダルアプローチにおける短期間のNSAIDの使用は、低リスクから中等度の患者の骨治癒に不可逆的な影響を及ぼさないようである。 しかし、骨の治癒障害のリスクが高い患者では、NSAIDの使用を避けるべきである。
ロジャース博士はフロリダ州ハリウッドのメモリアル-ヘルスケア-システムの研究ディレクターです。 彼女はフィートおよび足首の外科医のアメリカの大学の仲間である。
ジョセフは医学および科学のRosalindフランクリン大学のPodiatric医学の先生ウィリアムM.Schollの学校にPodiatric医学および放射線学の准教授そして議長である。 彼はフィートおよび足首の外科医のアメリカの大学の仲間である。
ラッシング博士はフロリダ州プランテーションのウェストサイド地域医療センターの二年目の居住者である。
1. Chou R,Gordon DB,de Leon-Casasola OA,et al. 術後疼痛の管理に関するガイドライン。 術後の痛みの管理: 米国疼痛学会、米国局所麻酔学会および疼痛医学、および米国麻酔学会、執行委員会、および行政評議会からの臨床実践ガイドライン。 ジェイ-ペイン 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP、Kurmis TP、O’Brien JX、Dalen T.急性期骨折治癒に対する非ステロイド性抗炎症薬投与の効果：レビュー。 JボーンジョイントサーグAm. 2012;94(9):815-23.
3. ムニエA、リサンダー B、グッドL。 全膝関節置換後の失血、痛みおよび機能回復に対するセレコキシブの効果：無作為化プラセボ対照試験。 アクタ-オルソップ 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ、Hooper JS、Amaya CJ、Kazi S.外科的創傷治癒に対する周術期抗炎症および免疫調節療法の効果。 薬物療法。 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG、Bekkers S、Arnstein PM、Smith RM、Ring D.骨折手術後のオピオイドの使用は、痛みの強さおよび痛みの軽減に対する満足度と相関する。 Clin Orthop Relat Res.2014Aug;472(8):2542-9.
6. Helmerhorst GT、Lindenhovius AL、Vrahas M、Ring D、Kloen P.足首骨折の手術治療後の痛みの軽減に満足しています。 怪我。 2012Nov;43(11):1958-61.
7. Lindenhovius AL,Helmerhorst GT,Schnellen AC,Vrahas M,Ring D,Kloen P.米国およびオランダにおける股関節および足首骨折の手術治療後の麻薬性鎮痛薬の処方の違い。 Jトラウザー。 2009;67(1):160-4.
8. 病気の制御と予防のためのセンター。 オピオイドの過剰摂取：オピオイドの基礎：流行を理解する。 米国での薬物過剰摂取による死亡は、2015年に増加し続けています。 2016年12月16日に発売された。 https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.htmlで入手可能。 2018年2月20日に発売された。
9. Vane JR.アスピリン様薬物の作用機序としてのプロスタグランジン合成の阻害。 Nat新しいBiol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J,Sudmann E,Marton PF. ラットにおける骨折治癒に対するインドメタシンの効果。 アクタ-オルソプスカンド… 1976;47(6):588-99.
11. ザイデンバーグAB、YH。 骨治癒に対するCOX-2阻害剤の阻害効果はありますか？ Pharmacol Res.2004;50(2):151-6.
12. Marsell R,Einhorn TA. 骨折治癒の生物学。 怪我。 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I、Georgouli T、Blokhuis TJ、Pape HC、Giannoudis PV。 薬理学的薬剤および骨折治癒の障害：証拠は何ですか？ 怪我。 2008;39(4):384-94.
14. サイモン-アム、マニグラッソ-MS、オコナー-JP。 シクロオキシゲナーゼ2の機能は骨折治癒に不可欠である。 J Bone Miner Res.2002;17(6):963-76.
15. Lindholm TS,Tornkvist H.抗炎症薬イブプロフェンによって発揮される骨形成および石灰化に対する阻害効果. 骨折を伴う成体ラットの実験的研究。 スカンディナヴィア-ジオン公国軍に所属している。 1981;10(1):38-42.
16. ブラウンKM、Saunders MM、Kirsch T、Donahue HJ、Reid JS。 ラット大腿骨における骨折治癒に対するCOX-2特異的阻害の効果。 JボーンサーグAm. 2004;86(1):116-23.
17. グッドマンSB,Ma T,光永L,宮西K,ジェノヴェーゼMC,スミスRL. 成長中の骨に対するCOX-2選択的NSAIDの時間的効果。 J Biomed Mater Res A.2005;72(3):279-87.
18. 遠藤K、西陵K、小松原S、笹T、江川H、小川T、米倉D、村上R、安井N.シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤は、ラットにおける骨折治癒を遅延させる。 アクタ-オルソップ 2005;76(4):470-4.
19. サドマンE,ハーゲンT. インドメタシン誘発性遅延骨折治癒。 アーチオーソプールキルキルキルキルキルキルキ 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ,MacLean CH,Straus WL,Morton SC,Berger ML,Roth EA,Shekelle P.非ステロイド性抗炎症薬の重度の上部消化管合併症のメタアナリシス。 Jリーグ所属。 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M、Rochon P、Juurlink DN、Anderson GM、Kopp A、Naglie G、Austin PC、Laupacis A.高齢者における急性心筋梗塞の短期リスクに対する選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤およびナプロキセンの効果。 アーチインターンメッド. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ、Fanning P、Rothkopf I、Stein G、Lian J.アラキドン酸、エイコサノイドおよび骨折修復。 Jオーソドックスなデザインです。 2010Sep;24(9):539-42.
23. Dahners LE,Mullis BH. 骨形成および軟部組織の治癒に対する非ステロイド性抗炎症薬の効果。 J Am Acad Orthop Surg.2004;12(3):139-43.
24. O’Connor JP、Capo JT、Tan V、Cottrell JA、Manigrasso MB、Bontempo N、Parsons JR.ウサギの腓骨のosteotomyの治療に対するイブプロフェンおよびrofecoxibの効果の比較。 アクタ-オルソップ 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH、Copland ST、Weinhold PS、Miclau T、Lester GE、Bod GD。 マウス骨折モデルに対するCOX-2阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬の効果。 怪我。 2006;37(9):827-37.
26. O’Loughlin PF,Morr S,Bogunovic L,Kim AD,Park B,Lane JM. 骨折治癒研究における前臨床モデルの選択と開発。 JボーンジョイントサーグAm. 2008;90(Suppl1):79-84.
27. Marquez-Lara A,Hutchinson ID,Nunez F Jr,Smith TL,Miller AN. 非ステロイド性抗炎症薬および骨治癒。 研究の質の体系的なレビュー。 JBJS Rev.2016;4(3):e4.
28. Dodwell ER,Latorre JG,Parisini E,Zwettler E,Chandra D,Mulpuri K,Synder B. NSAID曝露と非ユニオンのリスク：ケースコントロールとコホート研究のメタ分析。 カルシフィリン酸 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC、Jordan CJ、Barei DP、Serrano-Riera R、Steverson B.Indomethacin寛骨臼骨折手術後の異所性骨化の予防は、後壁の不均一のリスクを増加させる。 Jオーソドックスなデザインです。 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR,Ackroyd CE. Collesのひびの管理の非ステロイドの炎症抑制の代理店。 Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O,Engebretsen L. 一次および二次骨の治癒に対するketorolac tromethamineおよびindomethacinの効果。 ラットでの実験的研究。 1998;118(1-2):50-2.
32. ウサギにおけるhaversianリモデリングのSudmann E.Bang G.インドメタシン誘導阻害。 アクタ-オルソプスカンド… １ ９ ７ ９；５ ０（６Ｐｔ１）：６ ２ １−７．
33. Gerstenfeld LC,Al-Ghawas M,Alkhiary YM,Cullinane DM,Krall EA,Fitch JL,Webb EG,Thiede MA,Einhorn TA. 選択的および非選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤および実験的骨折治癒。 短期治療後の効果の可逆性。 JボーンジョイントサーグAm. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD、Latta LL、Keer R、Renfree K、Hornicek FJ、Banovac K.骨折治癒に対する非ステロイド性抗炎症薬の効果：ラットにおける実験室研究。 アーチ整形外科 1995;9(5):392-400.
35. Li Q、Zhang Z、Cai Z.高用量のケトロラクは成人脊髄融合に影響を与える：脊髄融合に対する周術期の非ステロイド性抗炎症薬の効果のメタ分析。 1976年（昭和46年）には、日本の映画監督-脚本家-演出家。 2011;36(7):E461-8.
編集者注：さらなる読書については、Podiatry Todayの2011年8月号の”足病学における薬物–薬物相互作用のガイド”を参照してください。