Forskere forstår ikke helt hvorfor noen mennesker utvikler sarkomer mens de aller fleste ikke gjør det. Ved å identifisere felles egenskaper i grupper med uvanlig høye forekomstfrekvenser har forskere imidlertid kunnet utelukke noen faktorer som kan spille en rolle i å forårsake sarkomer.
Studier tyder på at arbeidstakere som er utsatt for fenoksyeddiksyre i herbicider og klorfenoler i trebeskyttelsesmidler, kan ha økt risiko for å utvikle sarkomer. En uvanlig prosentandel av pasienter med en sjelden blodkarsvulst, for eksempel angiosarkom i leveren, har blitt utsatt for vinylklorid i sitt arbeid. Dette stoffet brukes til fremstilling av visse plast.
i begynnelsen av 1900-tallet, da forskere bare oppdaget potensielle bruksområder av stråling for å behandle sykdom, var lite kjent om sikre doseringsnivåer og presise leveringsmetoder. På den tiden ble stråling brukt til å behandle en rekke noncancerous medisinske problemer, inkludert utvidelse av mandler, adenoider og tymuskjertel. Senere fant forskerne at høye doser av stråling forårsaket sarkomer hos noen pasienter. På grunn av denne risikoen er strålebehandling for kreft nå planlagt for å sikre at maksimal dosering av stråling leveres til sykt vev mens omgivende sunt vev er beskyttet så mye som mulig.
Studier har fokusert på genetiske endringer som kan føre til utvikling av sarkomer. Forskere har også funnet et lite antall familier der mer enn ett medlem i samme generasjon har utviklet sarkom. Det har også vært rapporter om noen få familier der slektninger til barn med sarkom har utviklet andre former for kreft i uvanlig høy grad. Sarkomer i disse familie klynger, som representerer en svært liten brøkdel av alle tilfeller, kan være relatert til en sjelden arvelig genetisk endring. Men i de aller fleste tilfeller er sarkom en helt tilfeldig hendelse i en families krefthistorie.
visse arvelige sykdommer er forbundet med økt risiko for å utvikle bløtvevssarkomer. For eksempel har personer Med Li-fraumeni syndrom (assosiert med endringer i p53-genet) eller von Recklinghausens sykdom (også kalt nevrofibromatose, og forbundet med endringer I NF1-genet) økt risiko for å utvikle bløtvevssarkomer.