Membranreseptormutasjoner
I Larons dverger ble det foreslått en reseptor-eller postreceptordefekt fordi veksthormonnivåene var høye, INSULINLIGNENDE vekstfaktor (IGF) nivåene var lave, og pasientene responderte ikke på veksthormonbehandling. I samsvar med denne prediksjonen har punktmutasjoner senere blitt identifisert i GH-reseptoren.132,133 slik hormonresistens er karakteristisk for mange reseptormutasjoner, 134 selv om endringer i signalveier kan resultere i en lignende fenotype (f.eks. pseudohypoparathyroidisme).
Mutasjoner i insulinreseptoren har blitt karakterisert i utstrakt grad hos pasienter med alvorlig insulinresistens. Flere missense-og nonsensmutasjoner har blitt beskrevet i forskjellige regioner av reseptoren, noe som forårsaker forskjellige insulinresistensfenotyper som leprechaunism, Rabson-Mendenhall syndrom og type a insulinresistens.82 135 mekanismene for inaktivering av insulinreseptorer og deres forhold til syndromene ovenfor og andre er oppsummert I Kapittel 33.
den x-koblede formen av vasopressinresistens har blitt tilskrevet mutasjoner i vasopressin 2 (V2) reseptorgenet på Den lange armen Av X-kromosomet.136-138 det er mange forskjellige vasopressinreseptormutasjoner, som reflekterer allelisk heterogenitet.25 139 en lignende fenotype (nefrogen diabetes insipidus) kan være forårsaket av recessive eller dominerende mutasjoner i aquaporin 2 (AQP2) genet, 140, 141 som gir et eksempel på ikke-allelisk heterogenitet.
i løpet av det siste tiåret har mutasjoner blitt definert i de fleste peptidhormonreseptorer. For det meste er fenotypene forutsigbare basert på den kjente funksjonen til hormonveien. Flere unntak garanterer vekt, derimot. For eksempel endrer Noen GnRH-reseptormutasjoner bare delvis sin funksjon.142 pasienter kan derfor ha EN lh-respons på farmakologiske doser av eksogen GnRH, mens de normalt ikke responderer på lavere nivåer av endogen GnRH. Disse pasientene har vanligvis idiopatisk hypogonadisme. GHRHR-mutasjoner forårsaker alvorlig GH-mangel, selv om andre frigjørende faktorer teoretisk kan kompensere for feilen.143
blant de viktigste avsløringene er funnet at en undergruppe av mutasjoner i GPCRs kan forårsake konstitutiv aktivering av reseptorfunksjon, mens andre mutasjoner forårsaker tap av funksjon. Dette fenomenet ble først gjenkjent i adrenerge reseptorer, hvor visse mutasjoner i det sjette transmembrane domenet ble funnet å forårsake konstitutiv aktivering av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) signalering, i fravær av tilsatt ligand.144 mutasjonens evne til å aktivere GPCRs har hatt en enorm innvirkning innen endokrinologi. Basert på ideen om at aktiverende mutasjoner av EN GPCR kunne etterligne effekten av hormonoverskudd, har fenotyper for aktiverende mutasjoner blitt identifisert, for eksempel I TSHR, 83 lh-reseptoren (LHR),38 PTH-reseptoren (PTH), 145 og kalsium-sensing receptor (CASR).146
Konstitutivt aktive mutasjoner I TSHR er karakteristiske for denne klassen av mutasjoner. De aktiverende mutasjonene i TSHR ble først identifisert i autonomt fungerende skjoldbrusk noduler.83 i dette tilfellet forekommer somatiske mutasjoner i skjoldbruskfollikulærcellen, men er ikke tilstede i kimlinjen. Disse mutasjonene forårsaker en økning i basal produksjon av cAMP av reseptoren, noe som indikerer at Den parrer Til Gsa i fravær AV TSH. FORDI TSHR medierer skjoldbruskcellevekst samt funksjon, fører mutantreseptoren til klonal utvidelse av celler som har mutasjonen, noe som til slutt resulterer i en klinisk tilsynelatende «varm» knute. I tillegg til somatiske mutasjoner kan aktiverende tshr-mutasjoner også forekomme som de novo kimlinjemutasjoner som forårsaker medfødt hypertyreose.147,148 eller, de kan overføres som en autosomal-dominant lidelse, ikke-autoimmun autosomal-dominant hypertyreose, siden en mutasjon i en allel er tilstrekkelig til å forårsake hyperfunksjon.28 plasseringen av disse aktiverende mutasjonene avgrenser rester i TSHR som spiller en kritisk rolle I g-proteinkobling, enten fordi de er involvert direkte, eller mer sannsynlig fordi de spiller en strukturell rolle i å opprettholde reseptoren i en inaktiv tilstand.149 Homozygote inaktiverende mutasjoner i TSHR forårsaker motstand MOT TSH.150 151 hos disse pasientene omfatter fenotypen et bredt spekter, alt fra isolert TSH-høyde til alvorlig hypotyreose, og det er en klar sammenheng mellom genotype og fenotype. Noen av mutasjonene inaktiverer reseptoren bare delvis, mens andre fullstendig eliminerer funksjonen (Se Kapittel 93).
Aktiverende mutasjoner i LHR forårsaker familiær mannlig begrenset veslevoksen pubertet.38 DEN autonome FUNKSJONEN TIL LHR induserer testosteronproduksjon i fravær AV lh (prepubertalt), forårsaker virilisering hos gutter. Interessant nok viser kvinner med mutasjonene ingen fenotypiske abnormiteter, antagelig fordi autonom funksjon AV LHR i eggstokken ikke signifikant endrer steroidogenese siden reseptoren bare uttrykkes som follikler modne og er normalt utsatt for høye nivåer AV LH. Av denne grunn viser stamtavler med LHR-mutasjoner et autosomalt dominant overføringsmønster, men bare menn påvirkes. Analoge mutasjoner i FSH-reseptoren (FSHR) ser ut til å være sjeldne, 152 eller kanskje ikke forårsaker en fenotype som lett gjenkjennes. Homozygot inaktiverende mutasjoner i LHR forårsaker Leydig cellehypoplasi og pseudohermafroditisme hos menn153, 154 og primær amenorrhea hos kvinner.155 Homozygote inaktiverende mutasjoner i FSHR forårsaker primær ovariesvikt hos hunner156 og nedsatt spermatogenese hos menn.156 Recessive mutasjoner i g–proteinkoblet reseptor 54 (GPR54) forårsaker ikke-syndromisk hypogonadisme eller forsinket pubertet.157,158
kloning AV EN GPCR som binder kalsium, kalsium-sensing receptor (CASR), gitt uventet innsikt i mekanismene for kalsium signalering.159 identifikasjonen av denne reseptoren førte til et molekylært grunnlag for familiær hypokalciurisk hyperkalsemi (FHH), som skyldes inaktiverende mutasjoner,160 samt en av de familiære årsakene til hypoparathyroidisme.146 de heterozygote inaktiverende mutasjonene forårsaker kalsiummotstand, noe som resulterer i økt PTH og et nytt settpunkt for kalsiumtilbakemelding. På den annen side etterligner aktiverende mutasjoner av kalsiumreseptoren effekten av kalsium, noe som fører til undertrykkelse AV PTH og lave kalsiumnivåer. Aktivering av mutasjoner i PTHR forårsaker alvorlige skjelettabnormaliteter (Jansens metafysale kondrodysplasi), samt hyperkalsemi, fordi autonom funksjon av reseptoren er tilstede fra tidlig utvikling.145