Articlemutaties in SREBF1, coderen voor de binding aan Sterolregulerende elementen transcriptiefactor 1, veroorzaken autosomaal-Dominant IFAP-syndroom

IFAP-syndroom is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekarakteriseerd door ichthyosis follicularis, atrichia en fotofobie. Eerder onderzoek toonde aan dat mutaties in mbtps2, codering van site-2-protease (S2P), ten grondslag liggen aan het X-gebonden IFAP-syndroom. Dit rapport beschrijft de identificatie door middel van whole-exome sequencing van drie heterozygote mutaties in SREBF1 bij 11 niet-gerelateerde, etnisch diverse individuen met autosomaal-dominant IFAP-syndroom. SREBF1 codeert sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1), dat de transcriptie bevordert van lipogenes die betrokken zijn bij de biosynthese van vetzuren en cholesterolen. Dit proces vereist splitsing van srebp1 Door site-1-protease (S1P) en S2P en daaropvolgende translocatie in de kern waar het zich bindt aan sterolregulerende elementen (SRE). De drie gedetecteerde srebf1-mutaties veroorzaakten substitutie of deletie van residuen 527, 528 en 530, die cruciaal zijn voor de splitsing van S1P. In vitro onderzoek van srebp1-varianten toonde een verstoorde S1P-splitsing aan, waardoor nucleaire translocatie van de transcriptioneel actieve vorm van SREBP1 werd verboden. Als gevolg daarvan vertoonden srebp1-varianten significant lagere transcriptionele activiteit in vergelijking met het wild-type, zoals aangetoond via luciferase reporter assay. Het rangschikken van RNA van de hoofdhuid van door IFAP getroffen individuen toonde een dramatische vermindering aan van transcript niveaus van low-density lipoproteein receptor (LDLR) en van keratine genen waarvan bekend is dat ze tot expressie komen in de buitenste wortelschede van haarfollikels. Een verhoogd tarief van in situ keratinocyte apoptose, die tot huidhyperkeratosis en hypotrichosis zou kunnen bijdragen, werd ook ontdekt in scalpsteekproeven van getroffen individuen. Samen met vorig onderzoek, suggereren de huidige bevindingen dat SREBP het signaleren een essentiële rol in epidermale differentiatie, de vorming van de huidbarrière, haargroei, en oogfunctie speelt.