vijf verschillende klinische entiteiten zijn beschreven onder erfelijke sensorische en autonome neuropathieën – alle gekarakteriseerd door progressief functieverlies dat voornamelijk de perifere sensorische zenuwen aantast. Hun incidentie wordt geschat op ongeveer 1 op de 25.000.
Type 1Edit
erfelijke sensorische neuropathie type 1 is een aandoening die gekenmerkt wordt door zenuwafwijkingen in de benen en voeten (perifere neuropathie). Veel mensen met deze aandoening hebben tintelingen, zwakte en een verminderd vermogen om pijn te voelen en warm en koud te voelen. Sommige getroffen individuen verliezen geen gevoel, maar in plaats daarvan voelen schieten pijn in hun benen en voeten. Naarmate de wanorde vordert, kunnen de zintuiglijke abnormaliteiten de handen, armen, schouders, en buik beà nvloeden. De beà nvloede individuen kunnen spier het verspillen en zwakheid ook ervaren aangezien zij ouder worden, maar dit varieert wijd binnen families.
aangetaste personen krijgen meestal open zweren (zweren) op hun voeten of handen of infecties van het zachte weefsel van de vingertoppen (witten) die langzaam genezen. Omdat getroffen individuen de pijn van deze zweren niet kunnen voelen, kunnen ze niet meteen behandeling zoeken. Zonder behandeling kunnen de zweren geïnfecteerd raken en kan amputatie van het omliggende gebied nodig zijn.
hoewel zelden, kunnen mensen met erfelijke sensorische neuropathie type 1 gehoorverlies ontwikkelen veroorzaakt door afwijkingen aan het binnenoor (perceptief gehoorverlies).
de tekenen en symptomen van erfelijke sensorische neuropathie type 1 treden meestal op tijdens de tiener-of twintiger jaren. Terwijl de kenmerken van deze aandoening de neiging om te verergeren na verloop van tijd, getroffen individuen hebben een normale levensverwachting als tekenen en symptomen goed worden behandeld.
Type 1 is de meest voorkomende vorm onder de 5 typen HSAN. De historische namen zijn onder andere mal perforant du pied, ulcero-mutilating neuropathy, erfelijke perforating ulcera, familiale trophoneurose, familiale syringomyelia, erfelijke sensorische radiculaire neuropathie. Dit type omvat een populaire ziekte Charcot-Marie-Tooth type 2B syndroom (hmsn 2B). dat wordt ook HSAN-subtype 1C genoemd.
Type 1 wordt overgenomen als autosomaal dominante eigenschap. De ziekte begint meestal tijdens de vroege adolescentie of volwassenheid. De ziekte wordt gekenmerkt door het verlies van pijngevoel voornamelijk in de distale delen van de onderste ledematen; dat wil zeggen in de delen van de benen verder van het centrum van het lichaam. Aangezien de getroffen individuen geen pijn kunnen voelen, kunnen de lichte verwondingen in dit gebied niet onmiddellijk worden herkend en kunnen zich tot uitgebreide ulceraties ontwikkelen. Zodra de infectie optreedt, kunnen verdere complicaties zoals progressieve vernietiging van onderliggende botten volgen en kunnen amputatie noodzakelijk maken. In zeldzame gevallen gaat de ziekte gepaard met zenuwdoofheid en spierverlies. Autonome verstoring, indien aanwezig, verschijnt als anhidrose, een zweetafwijking. Onderzoeken van de zenuwstructuur en-functie vertoonden tekenen van neuronale degeneratie zoals een duidelijke afname van het aantal myelinated vezels en axonaal verlies. Sensorische neuronen verliezen het vermogen om signalen door te geven, terwijl motorneuronen het vermogen om signalen door te geven hebben verminderd.
genen gerelateerd aan erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 1:
mutaties in het sptlc1 gen veroorzaken erfelijke sensorische neuropathie type 1. Het sptlc1 gen geeft instructies voor het maken van een deel (subeenheid) van een enzym genaamd serine palmitoyltransferase (SPT). Het enzym SPT is betrokken bij het maken van bepaalde vetten genaamd sphingolipiden. Sphingolipiden zijn belangrijke componenten van celmembranen en spelen een rol in vele celfuncties.
sptlc1 genmutaties verminderen de hoeveelheid SPTLC1 subeenheid die wordt geproduceerd en resulteren in een SPT enzym met verminderde functie. Een gebrek aan functioneel SPT enzym leidt tot een afname van de sphingolipide productie en een schadelijke opbouw van bepaalde bijproducten. Sphingolipiden worden gevonden in myeline, dat is de bedekking die zenuwen beschermt en bevordert de efficiënte overdracht van zenuwimpulsen. Een afname van sphingolipiden verstoort de vorming van myeline, waardoor zenuwcellen minder efficiënt worden en uiteindelijk sterven. Wanneer sphingolipiden niet worden gemaakt, kan een accumulatie van giftige bijproducten ook leiden tot zenuwcelsterfte. Deze geleidelijke vernietiging van zenuwcellen resulteert in verlies van gevoel en spierzwakte bij mensen met erfelijke sensorische neuropathie type 1.
type 2, congenitale sensorische neuropathiedit
erfelijke sensorische en autonome neuropathie type II (Hsan2) is een aandoening die voornamelijk de sensorische zenuwcellen (sensorische neuronen) aantast die informatie overbrengen over sensaties zoals pijn, temperatuur en aanraking. Deze sensaties zijn verminderd bij mensen met HSAN2. In sommige beà nvloede mensen, kan de voorwaarde ook milde abnormaliteiten van het autonome zenuwstelsel veroorzaken, die onvrijwillige lichaamsfuncties zoals hartslag, spijsvertering, en ademhaling controleert. De tekenen en symptomen van HSAN2 beginnen meestal in de kindertijd of vroege kindertijd.
het eerste teken van HSAN2 is meestal gevoelloosheid in handen en voeten. Kort daarna verliezen de getroffen personen het vermogen om pijn te voelen of warm en koud te voelen. Mensen met HSAN2 ontwikkelen vaak open zweren (zweren) op hun handen en voeten. Omdat getroffen individuen de pijn van deze zweren niet kunnen voelen, kunnen ze niet meteen behandeling zoeken. Zonder behandeling kunnen de zweren geïnfecteerd raken en kan leiden tot amputatie van het getroffen gebied. Onbedoelde zelfbeschadiging komt vaak voor bij mensen met HSAN2, meestal door op de tong, lippen of vingers te bijten. Deze verwondingen kunnen leiden tot spontane amputatie van de getroffen gebieden. Getroffen personen hebben vaak verwondingen en breuken in hun handen, voeten, ledematen, en gewrichten die onbehandeld vanwege het onvermogen om pijn te voelen. Herhaald letsel kan leiden tot een aandoening genaamd Charcot gewrichten, waarbij de botten en weefsel omringende gewrichten worden vernietigd.
de effecten van HSAN2 op het autonome zenuwstelsel zijn variabeler. Sommige baby ‘ s met HSAN2 hebben problemen met zuigen, waardoor ze moeilijk kunnen eten. Mensen met HSAN2 kunnen episodes ervaren waarin de ademhaling vertraagt of stopt voor korte periodes (apneu); spijsverteringsproblemen zoals de terugstroom van maagzuren in de slokdarm (gastro-oesofageale reflux); of langzame oog knipperen of gag reflexen. De getroffen individuen kunnen ook zwakke diepe peesreflexen hebben, zoals de reflex die wordt getest wanneer een arts de knie met een hamer tikt.
sommige mensen met HSAN2 ervaren een verminderde smaakzin als gevolg van het verlies van een soort smaakknop op het puntje van de Tong, genaamd lingual fungiform papillen.
type 2, congenitale sensorische neuropathie (ook historisch bekend als de ziekte van Morvan), wordt gekenmerkt door het ontstaan van symptomen in de vroege kindertijd of kindertijd. Bovenste & onderste ledematen worden aangetast door chronische ulceraties en meervoudige verwondingen aan vingers en voeten. De pijnsensatie wordt voornamelijk beïnvloed en diepe peesreflexen worden verminderd. Autoamputatie van de distale kootjes is gebruikelijk en zo is neuropathische gewrichtsdegeneratie. De NCV toont verminderde of afwezige sensorische zenuw actiepotentialen en zenuw biopsie toont totaal verlies van gemyelineerde vezels en verminderde aantallen van niet-gemyelineerde vezels. Het wordt geërfd als autosomaal recessieve voorwaarde.
genen gerelateerd aan erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 2:
er zijn twee typen HSAN2, genaamd HSAN2A en HSAN2B, elk veroorzaakt door mutaties in een ander gen. HSAN2A wordt veroorzaakt door mutaties in het gen WNK1, en HSAN2B wordt veroorzaakt door mutaties in het gen FAM134B. Hoewel twee verschillende genen betrokken zijn, zijn de tekenen en symptomen van HSAN2A en HSAN2B hetzelfde.
het wnk1-gen geeft instructies voor het maken van meerdere versies (isovormen) van het wnk1-eiwit. HSAN2A wordt veroorzaakt door mutaties die een bepaalde isovorm, het wnk1/hsn2-eiwit, beïnvloeden. Dit eiwit wordt gevonden in de cellen van het zenuwstelsel, met inbegrip van zenuwcellen die de sensaties van pijn, temperatuur en aanraking (sensorische neuronen) overbrengen. De mutaties die betrokken zijn bij HSAN2A resulteren in een abnormaal kort wnk1/HSN2-eiwit. Hoewel de functie van deze proteã ne onbekend is, is het waarschijnlijk dat de abnormaal korte versie niet goed kan functioneren. Mensen met HSAN2A hebben een vermindering van het aantal sensorische neuronen; echter, de rol die wnk1/hsn2 mutaties spelen in dat verlies is onduidelijk.
HSAN2B wordt veroorzaakt door mutaties in het fam134b-gen. Deze veranderingen kunnen tot een abnormaal korte en niet-functionele proteã ne leiden. Het fam134b-eiwit wordt gevonden in sensorische en autonome neuronen. Het is betrokken bij de overleving van neuronen, in het bijzonder die welke pijnsignalen overdragen, die nociceptieve neuronen worden genoemd. Wanneer de fam134b proteã Ne niet functioneel is, sterven de neuronen door een proces van zelfvernietiging genoemd apoptosis.
het verlies van neuronen leidt tot het onvermogen om pijn, temperatuur en tastgevoelens te voelen en tot de verzwakking van het autonome zenuwstelsel die wordt gezien bij mensen met HSAN2.
type 3, familiale dysautonomiedit
familiale dysautonomie is een genetische aandoening die de ontwikkeling en overleving van bepaalde zenuwcellen beïnvloedt. De aandoening verstoort cellen in het autonome zenuwstelsel, die onvrijwillige acties zoals spijsvertering, ademhaling, productie van tranen, en de regulering van de bloeddruk en lichaamstemperatuur regelt. Het beà nvloedt ook het sensorische zenuwstelsel, dat activiteiten met betrekking tot de zintuigen, zoals smaak en de perceptie van pijn, hitte, en koude controleert. Familiale dysautonomie wordt ook wel erfelijke sensorische en autonome neuropathie, type III.
problemen die verband houden met deze aandoening treden voor het eerst op tijdens de kindertijd. Vroege tekenen en symptomen omvatten slechte spiertonus( hypotonie), voedingsmoeilijkheden, slechte groei, gebrek aan tranen, frequente longinfecties en moeite met het handhaven van de lichaamstemperatuur. Oudere zuigelingen en jonge kinderen met familiale dysautonomie kunnen hun adem voor langere tijd inhouden, wat een blauwachtige verschijning van de huid of lippen (cyanose) of flauwvallen kan veroorzaken. Dit ademhoudend gedrag stopt meestal op de leeftijd van 6. Ontwikkelingsmijlpalen, zoals lopen en spreken, zijn meestal vertraagd, hoewel sommige getroffen individuen geen tekenen van ontwikkelingsachterstand vertonen.
bijkomende tekenen en symptomen bij schoolgaande kinderen zijn onder meer bedplassen, episodes van braken, verminderde gevoeligheid voor temperatuurveranderingen en pijn, slecht evenwicht, abnormale kromming van de wervelkolom (scoliose), slechte botkwaliteit en verhoogd risico op botfracturen, en nier-en hartproblemen. Getroffen personen hebben ook een slechte regulering van de bloeddruk. Ze kunnen een scherpe daling van de bloeddruk ervaren bij het opstaan (orthostatische hypotensie), wat duizeligheid, wazig zien of flauwvallen kan veroorzaken. Ze kunnen ook episodes van hoge bloeddruk hebben wanneer nerveus of opgewonden, of tijdens braken incidenten. Ongeveer een derde van de kinderen met familiale dysautonomie hebben leerstoornissen, zoals een korte aandachtsspanne, die speciaal onderwijs klassen vereisen. Door volwassenheid, getroffen individuen hebben vaak toenemende problemen met evenwicht en lopen zonder hulp. Andere problemen die in adolescentie of vroege volwassenheid kunnen verschijnen omvatten longschade toe te schrijven aan herhaalde besmettingen, verminderde nierfunctie, en verslechterende visie toe te schrijven aan de krimpende grootte (atrofie) van optische zenuwen, die informatie van de ogen aan de hersenen dragen.
type 3, familiaire dysautonomie (FD) of Riley-Day syndroom, is een autosomaal recessieve aandoening die voornamelijk wordt gezien bij joden van Oost-Europese afkomst. Patiënten vertonen zintuiglijke en autonome stoornissen. Pasgeborenen hebben geen of zwakke zuigreflex, hypotonie en hypothermie. Vertraagde lichamelijke ontwikkeling, slechte temperatuur en motorische incoördinatie worden gezien in de vroege kindertijd. Andere kenmerken omvatten verminderde of afwezige tranen, depressieve diepe peesreflexen, afwezige cornea reflex, orthostatische hypotensie en relatieve onverschilligheid voor pijn. Scoliose komt vaak voor. Intelligentie blijft normaal. Veel patiënten sterven in de kindertijd en kindertijd. Gebrek aan flare met intradermale histamine wordt gezien. Histopathologie van perifere zenuwen toont een verminderd aantal myelinated en non-myelinated axonen. De catecholamineuiteinden zijn afwezig.
genen gerelateerd aan erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 3:
mutaties in het ikbkap-gen veroorzaken familiale dysautonomie.
het ikbkap-gen geeft instructies voor het maken van een eiwit dat IKK complex-associated protein (IKAP) wordt genoemd. Dit eiwit wordt gevonden in een verscheidenheid van cellen door het hele lichaam, met inbegrip van hersencellen.
bijna alle individuen met familiaire dysautonomie hebben twee kopieën van dezelfde ikbkap genmutatie in elke cel. Deze mutatie kan de manier verstoren waarop informatie in het ikbkap-gen wordt samengevoegd om een blauwdruk te maken voor de productie van ikap-eiwitten. Als gevolg van deze fout wordt een verminderde hoeveelheid normaal ikap-eiwit geproduceerd. Deze mutatie gedraagt zich echter inconsistent. Sommige cellen produceren bijna normale hoeveelheden van het eiwit, en andere cellen—in het bijzonder hersencellen—hebben zeer weinig van het eiwit. Kritieke activiteiten in hersencellen worden waarschijnlijk verstoord door verminderde hoeveelheden of de afwezigheid van ikap-eiwit, wat leidt tot de tekenen en symptomen van familiale dysautonomie.
Type 4, congenitale ongevoeligheid voor pijn met anhidrosiedit
congenitale ongevoeligheid voor pijn met anhidrose (CIPA), ook bekend als erfelijke sensorische en autonome neuropathie type IV (HSAN IV), wordt gekarakteriseerd door ongevoeligheid voor pijn, anhidrose (het onvermogen om te zweten) en intellectuele handicap. Het vermogen om alle pijn (met inbegrip van viscerale pijn) te voelen is afwezig, resulterend in herhaalde verwondingen met inbegrip van: mondelinge zelfverminking (bijten van tong, lippen, en buccale mucosa); bijten van vingertoppen; blauwe plekken, littekens, en infectie van de huid; Meerdere botbreuken (waarvan veel niet goed te genezen); en terugkerende gewricht dislocaties resulterend in gezamenlijke misvorming. Tastzin, trilling en positie zijn normaal. Anhidrose predisponeert voor terugkerende febriele episodes die vaak de eerste manifestatie van CIPA zijn. Onderkoeling in koude omgevingen komt ook voor. Intellectuele handicap van verschillende mate wordt waargenomen bij de meeste getroffen individuen; hyperactiviteit en emotionele labiliteit komen vaak voor.Erfelijke sensorische neuropathie type IV (Hsn4) is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekarakteriseerd door verlies van gevoel (sensorisch verlies), vooral in de voeten en benen en, minder ernstig, in de handen en onderarmen. Het sensorische verlies is te wijten aan abnormale werking van kleine, niet-gemyelineerde zenuwvezels en delen van het ruggenmerg die de respons op pijn en temperatuur, evenals andere onvrijwillige of automatische lichaamsprocessen te controleren. Zweten is bijna volledig afwezig bij deze aandoening. Intellectuele handicap is meestal aanwezig.
Type 4, congenitale ongevoeligheid voor pijn met anhidrose (CIPA), is een autosomaal recessieve aandoening en aangetaste zuigelingen hebben episodes van hyperthermie die niet gerelateerd zijn aan omgevingstemperatuur, anhidrose en ongevoeligheid voor pijn. Palmar huid is verdikt en charcot gewrichten zijn vaak aanwezig. NCV toont motorische en sensorische zenuw actie potentieel normaal te zijn. De histopathologie van perifere zenuw biopsie onthult afwezig kleine niet-gemyelineerde vezels en mitochondriën zijn abnormaal vergroot.
beheer van erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 4:
behandeling van manifestaties: de behandeling is ondersteunend en wordt het best verzorgd door specialisten in kindergeneeskunde, orthopedie, tandheelkunde, oftalmologie en dermatologie. Voor anhidrose: Monitoring lichaamstemperatuur helpt bij het instellen van tijdige maatregelen te voorkomen/beheren hyperthermie of hypothermie. Voor ongevoeligheid voor pijn: pas de activiteiten van een kind zoveel als redelijk aan om blessures te voorkomen. Onvermogen om een goede immobilisatie te bieden als een behandeling voor orthopedische verwondingen vertraagt vaak genezing; bovendien, verkwikkende en invasieve orthopedische procedures verhogen het risico op infectie. Methoden die worden gebruikt om verwondingen aan de lippen, buccale mucosa, tong en tanden te voorkomen, omvatten tandextractie en/of vijlen (gladmaken) van de scherpe incisal randen van tanden, en/of het gebruik van een mondbeschermer. Huidverzorging met moisturizers kan helpen bij het voorkomen van palmaire en plantaire hyperkeratose en barsten en secundair risico op infectie; neurotrofe keratitis wordt het best behandeld met routine zorg voor droge ogen, preventie van cornea infectie, en dagelijkse observatie van het oculaire oppervlak. Interventies voor gedrags -, ontwikkelings-en motorische vertragingen, evenals educatieve en sociale ondersteuning voor schoolgaande kinderen en adolescenten, worden aanbevolen.Preventie van secundaire complicaties: regelmatig tandonderzoek en beperking van snoepjes om cariës te voorkomen; vroegtijdige behandeling van cariës en parodontale aandoeningen om osteomyelitis van de onderkaak te voorkomen. Tijdens en na chirurgische procedures, potentiële complicaties te identificeren en onmiddellijk te beheren omvatten hyper – of hypothermie en onvoldoende sedatie, die onverwachte beweging kan leiden en resulteren in secundaire verwondingen.
Type 5, congenitale ongevoeligheid voor pijn met partiële anhidrosisEdit
erfelijke sensorische en autonome neuropathie type V (Hsan5) is een aandoening die voornamelijk de sensorische zenuwcellen (sensorische neuronen) aantast, die informatie overbrengen over sensaties zoals pijn, temperatuur en aanraking. Deze sensaties zijn verminderd bij mensen met HSAN5.
de tekenen en symptomen van HSAN5 verschijnen vroeg, meestal bij de geboorte of tijdens de kindertijd. Mensen met HSAN5 verliezen het vermogen om pijn, warmte en kou te voelen. Diepe pijnperceptie, het gevoel van pijn van verwondingen aan botten, ligamenten of spieren, wordt vooral beïnvloed bij mensen met HSAN5. Wegens het onvermogen om diepe pijn te voelen, getroffen individuen lijden herhaalde ernstige verwondingen zoals botbreuken en gezamenlijke verwondingen die onopgemerkt blijven. Herhaalde trauma kan leiden tot een aandoening genaamd Charcot gewrichten, waarbij de botten en weefsel omringende gewrichten worden vernietigd.
type 5, congenitale ongevoeligheid voor pijn met partiële anhidrose, manifesteert zich ook met congenitale ongevoeligheid voor pijn & anhidrose. Er is een selectieve afwezigheid van kleine myelinated vezels onderscheiden van Type IV (CIPA).
genen gerelateerd aan erfelijke sensorische en autonome neuropathie type 5:
mutaties in het NGF-gen veroorzaken HSAN5. Het NGF-gen geeft instructies voor het maken van een eiwit genaamd zenuwgroeifactor bèta (NGFß) dat belangrijk is in de ontwikkeling en overleving van zenuwcellen (neuronen), met inbegrip van sensorische neuronen. Het NGFß-eiwit functioneert door zich aan zijn receptoren te binden, die op het oppervlak van neuronen worden gevonden. De band van de NGFß-proteã Ne aan zijn receptor zendt signalen aan de cel om te groeien en te rijpen en gespecialiseerde functies aan te nemen (differentiëren). Deze band blokkeert ook signalen in de cel die het proces van zelfvernietiging (apoptosis) in werking stellen. Bovendien, NGFß signaleren speelt een rol in pijnsensatie. Mutatie van het NGF-gen leidt tot de productie van een eiwit dat niet aan de receptor kan binden en geen signalen goed doorgeeft. Zonder het juiste signaleren, sterven sensorische neuronen en wordt de pijnsensatie veranderd, resulterend in het onvermogen van mensen met HSAN5 om pijn te voelen.