heterogene reacties op dezelfde therapie bij individuele patiënten zijn gemeengoed in zowel biomedisch onderzoek als patiëntenzorg. Ondanks wordt beschouwd door velen als het hoogtepunt van de evidence-based geneeskunde hiërarchie, parallelle groep gerandomiseerde klinische proeven bieden beperkte hulp met deze routine dilemma. Aldus, worden de clinici die evidence-based behandelingsrichtlijnen volgen vaak aan hun eigen apparaten overgelaten om heterogeniteit in zowel behandelingsdoeltreffendheid als bijwerkingen aan te pakken. Artsen moeten hun beste inschattingen maken over de waarschijnlijke respons van een patiënt op basis van de gemiddelde respons van de deelnemers aan klinische trials. Deze extrapolatie is nauwelijks gepersonaliseerd, nauwkeurig, of data-driven .De kern van precisiegeneeskunde is het zoeken naar oplossingen voor dergelijke uitdagingen. Gepersonaliseerde proefontwerpen, ook bekend als n-of-1-proeven, zijn ontwikkeld om dit fundamentele probleem aan te pakken, maar maken nog geen deel uit van het arsenaal van precisiegeneeskunde. Momenteel worden deze ontwerpen zelden gebruikt in de klinische praktijk, in evidence-genesis, of in de vorming van richtlijnen. In dit commentaar, we articuleren de grondgedachte voor een breder gebruik van deze methoden voor het beheer van chronisch zieke en gedragsmatig uitgedaagd patiënten; bieden waarnemingen over waarom deze aanpak mislukt, maar is nu opportuun; en stel een routekaart van actieprioriteiten voor om de visie van precision medicine te bereiken voor het identificeren van de beste behandelingen voor elke patiënt.
Wat zijn N-of-1-onderzoeken?
n-of-1-onderzoeken behoren tot een familie van individuele klinische trialontwerpen die tot doel hebben te bepalen hoe een patiënt reageert op verschillende behandelschema ‘ s (inclusief dosering). De meest voorkomende vorm van n-of-1 proeven maakt gebruik van een meervoudige crossover ontwerp; meerdere blootstellingen aan reversibele behandelingen worden gegeven in een willekeurige volgorde, en de respons van de patiënt op elke behandeling kan worden vergeleken met elk van zijn of haar andere reacties. Met andere woorden, perioden van blootstelling aan de behandeling worden gerandomiseerd, in plaats van patiënten . Net als bij onderzoeken met parallelle groepen kunnen deze onderzoeken gemaskeerd of geblindeerd zijn, een willekeurige toewijzing van interventies hebben, meerdere actieve comparators hebben en een placebo of gebruikelijke care comparator bevatten. De uitvoering van n-of-1-studies omvat ook een rigoureuze beoordeling van behandelingsresultaten en bijwerkingen, a priori hypothesen en statistische analyses. Dit stelt patiënten en hun artsen in staat om de relatieve voordelen en nadelen van mogelijke behandelingen te bepalen die voor hen van belang zijn . Deze benadering verschilt van de typische benadering die door artsen wordt gekozen om de optimale behandeling voor hun patiënten te bepalen. In tegenstelling tot de gedisciplineerde en objectieve methode van n-of-1 trials, “trials Of therapies” zijn meestal informeel, gebruik maken van een enkele behandeling op een moment, beoordelen de respons informeel, en bepalen welke behandeling is “succesvol”.
n-of-1-onderzoeken zijn alleen geïndiceerd als aan bepaalde voorwaarden is voldaan (Tabel 1). Wegens het veelvoudige crossover ontwerp, kunnen n-van-1 proeven typisch niet voor scherpe voorwaarden of snel progressieve ziekten worden gebruikt. In plaats daarvan zijn n-of-1-studies het meest van toepassing op chronische aandoeningen die meetbare markers hebben voor de effectiviteit van de behandeling of bijwerkingen, bijv. symptomen of biomarkers . De in n-of-1-studies beoordeelde behandeling dient idealiter een snelle werking te hebben, evenals een korte wash-out periode om er zeker van te zijn dat er weinig carry-over effecten zijn wanneer een nieuwe behandeling wordt getest .
deze proeven brengen de meeste waarde aan patiëntgerichte zorg wanneer er aanzienlijke onzekerheid rond de vergelijkende doeltreffendheid en de nadelige gevolgen over veelvoudige behandelingsopties voor een individuele patiënt is . Hoewel een bron van onzekerheid de heterogeniteit van de behandelingseffecten is, kan onzekerheid ook het gevolg zijn van het ontbreken van relevante klinische studies met parallelle groepen, conflicterend bewijs of beperkte generaliseerbaarheid voor de patiënt bij de hand. Bovendien kunnen de n-van-1 proeven nuttig zijn wanneer een nieuwe therapie marginale voordelen over bestaande behandelingen toont maar met waarschijnlijke trade-offs die op kosten of diverse bijwerkingen worden gebaseerd.Gepersonaliseerde studies hebben geleid tot geïnformeerde veranderingen in de behandeling, stopzetting van de behandeling of bevestiging van de werkzaamheid van de oorspronkelijke behandeling . Bijvoorbeeld, in een studie van 71 N-of-1 studies voor patiënten met chronische pijn, 46 patiënten (65 procent) besloten om hun pijnmedicatie te veranderen op basis van de resultaten . In de afgelopen 30 jaar hebben meer dan 2.000 patiënten deelgenomen aan gepubliceerde n-of-1-onderzoeken en minder dan 10 procent van de deelnemers koos behandelingen die niet in overeenstemming waren met de resultaten.
ondanks de vroege belofte zijn de pogingen om n-of-1-proeven uit te voeren, mislukt. Tot op heden zijn gepersonaliseerde proeven grotendeels uitgevoerd in academische setting of door middel van subsidie-gefinancierd klinisch onderzoek. Anders dan geïsoleerde activiteitengebieden, worden deze onderzoeken zelden uitgevoerd en zijn ze verre van de standaardpraktijk in de klinische geneeskunde. Bijvoorbeeld, de methode is niet op grote schaal opgenomen in de evidence-based geneeskunde curriculum en blijft onbekend voor velen. Een andere reden waarom n-of-1-proeven niet op grote schaal zijn aangenomen, kan zijn dat ze onvoldoende aantrekkelijk zijn voor patiënten of artsen om de kosten en moeite te rechtvaardigen die nodig zijn om ze te ontwerpen en uit te voeren. Verder worden de methodologie en use cases van n-of-1 proeven vaak verkeerd begrepen of verkeerd geïmplementeerd. Deze factoren ondermijnen het momentum voor het opnemen van een dergelijke aanpak op grotere schaal in standaard klinische zorg om de kwaliteit, resultaten en patiënt-gerichte zorgverlening te verbeteren.
hernieuwd Momentum in het Precisiemedicijnentijdperk
de laatste tien jaar heeft de beweging naar precisiegeneeskunde en patiëntgerichte gezondheidszorg het enthousiasme voor n-of-1-onderzoeken hernieuwd. De vooruitgang op het gebied van elektronische medische dossiers en mobiele gezondheidstechnologie versterkt verder de technologische onderbouwing voor het inbedden van meer rigoureuze benaderingen om behandelingsresultaten te beoordelen en behandelplannen voor elke patiënt te optimaliseren . Experts suggereren steeds meer dat precisie gezondheidszorg kan worden bereikt op schaal door gebruik te maken van informatietechnologie, het creëren van gedefinieerde patiëntenprofielen, en het toepassen van “massa maatwerk” strategieën. Dergelijke strategieën worden veel gebruikt in bedrijfssectoren om producten beter te koppelen aan specifieke behoeften van klanten. Het aanbieden van opties voor het implementeren van gepersonaliseerde trials op zorgpunten met minimale extra inspanning zou patiënten en artsen in staat stellen om sneller hun eigen trials te ontwerpen en uit te voeren. Vanuit het oogpunt van de gezondheidszorg biedt het bieden van meer op maat gemaakte, nauwkeurige patiëntgerichte zorg het potentieel om tegelijkertijd de kwaliteit van de zorg te verbeteren, inefficiënties te verminderen en continu leren in de richting van hoogwaardige zorg te bevorderen.
actieprioriteiten voor de uitbreiding van de rol van gepersonaliseerde proeven
om de rol van gepersonaliseerde proeven te verbreden en deze beter te verankeren in onze “evidence-genesis” – instrumenten, stellen wij vier actieprioriteiten voor het veld voor (zie Tabel 2).
eerst systematisch de klinische gebieden met hoge impact en grote vraag definiëren voor gepersonaliseerde proeven. Hoewel op basis van ervaringen uit het verleden verschillende gebieden zijn voorgesteld, is er geen systematische scan uitgevoerd om een uitgebreide lijst van klinische use cases te identificeren. De klinische gebieden die het meest van n-van-1 proeven zouden kunnen profiteren omvatten waarschijnlijk het beheer van hoge Last, hoge prevalentie, hoge kostenwanorde of symptomen, zoals chronische pijn, diabetes, artritis, depressie, zwaarlijvigheid, het roken, zwakzinnigheid, milde hypothyreoïdie, hypertensie, generiek versus handelsnaam medicijngebruik, astma, hyperlipidemia, en slapeloosheid.
ten tweede, bouwen gepersonaliseerde trial implementatie platforms en middelen. Momenteel zijn er weinig middelen en software tools die zijn aangewezen voor het uitvoeren, beheren en analyseren van gepersonaliseerde proeven. Voor clinici die geïnteresseerd zijn in het inbedden van n-of-1-proeven in hun klinische praktijk, moet een gepersonaliseerd proefplatform worden ontwikkeld dat gebruikers in staat stelt om proefontwerpen aan te passen volgens de use case. Een shared service die op maat gemaakte proefprototypes levert, een speciale apotheek gebruikt en het verzamelen en analyseren van gegevens vergemakkelijkt, zou de logistieke en kostenbarrières voor een wijdverspreide implementatie het beste kunnen verminderen. Mettertijd kan een dergelijke infrastructuur de ontwikkeling bevorderen van succesvolle ondersteunende diensten en mobiele gezondheidstoepassingen die N-of-1-proeven vergemakkelijken en technische belemmeringen en implementatiekosten verminderen.
ten derde, vormen samenwerking tussen verschillende belanghebbenden om beste praktijken en beleid te informeren. Hoewel gepersonaliseerde proefmethoden enigszins volwassen zijn vanuit een onderzoeksstandpunt, vereist integratie in de klinische praktijk substantieel verder werk. Een beter begrip van de omstandigheden waaronder patiënten geïnteresseerd zijn in gepersonaliseerde proeven zal ook een beter begrip van de high-impact gebieden bevorderen . Kwesties zoals best practices in toestemming, privacybescherming en gegevensoverdraagbaarheid blijven onopgelost. Verder zullen organisaties voor gezondheidszorg ook geïnteresseerd zijn in vragen over kosten, aansprakelijkheid, kwaliteitsrapportage en terugbetalingsmechanismen. Het beleids-en zakenlandschap blijft wijd open. Zelfs voor degenen die de invoering van gepersonaliseerde tests willen versnellen om de zorg te verbeteren, is een strategische alliantie die diverse inbreng van belanghebbenden mogelijk maakt—vooral die van patiënten—noodzakelijk om de basis te leggen.
Ten vierde moeten we een open, transparante, diepe fenotypische databank bouwen, waar n-of-1 proefgegevens kunnen worden gedeponeerd. Het kwantitatief poolen van n-of-1 studies kan intrigerende vergelijkende effectiviteit inzichten in een aanpak die efficiënter is dan conventionele tussen-Groep gerandomiseerde gecontroleerde studies. Wetenschappers konden fenotypen empirisch afleiden uit n-of-1 studiegegevens en beter begrijpen van de uniciteit van therapieresponders versus non-responders. Off-target therapeutische reacties kunnen ook worden gedolven in deze database, omdat de unieke respons van een patiënt op meerdere perioden van therapie blootstelling beschikbaar zou zijn.
conclusie
met een focus op het bepalen van de juiste therapie die de resultaten en waarden optimaliseert die zinvol zijn voor elke individuele patiënt, kunnen gepersonaliseerde studies patiënten en artsen helpen beslissingen te nemen die worden geà nformeerd door een hoge integriteit, evidence-based informatie die uniek relevant is voor de individuele, specifieke patiënt-degene voor de clinicus op dit moment. In dit tijdperk van enorme vooruitgang in technologie, is het van cruciaal belang om onze investering in het verstrekken van de juiste zorg, op het juiste moment, aan de juiste patiënt te stimuleren. Ondanks een groeiende interesse in het gebruik van n-of-1-trials om Zorgmanagement te begeleiden, is er meer werk nodig om belanghebbenden uit het hele gezondheidszorgecosysteem te betrekken bij het informeren van de use cases en de waardepropositie voor gepersonaliseerde trials. De opname van patiënten, eerstelijnszorgverleners, verzekeraars, overheidsinstanties en de industrie moet samen plaatsvinden bij het ontwerpen, evalueren en integreren van gepersonaliseerde proeven in de klinische zorgdienst, in onze bewijsbasis en in de beweging voor precisiegeneeskunde.
Neem deel aan het gesprek!
Tweet dit! Nieuw van @theNAMedicine: Uitbreiding van de rol van n-of-1-proeven in het Precisiemedicijn Tijdperk: prioriteiten en praktische overwegingen: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet this! N-of-1-studies zijn verre van de standaardpraktijk in de geneeskunde – maar een bredere implementatie van deze geïndividualiseerde studies zou de zorg kunnen verplaatsen naar precisiegezondheid: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! Stoornissen met een hoge belasting, hoge prevalentie en hoge kosten zouden het meest kunnen profiteren van de resultaten van n-of-1-studies, wat leidt tot effectievere en efficiëntere zorg: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet this! N-of-1-studies kunnen gegevens opleveren die clinici in staat stellen individuele behandelingsplannen op te stellen voor de belangrijkste patiënt: degene voor hen: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
Tweet dit! Implementatie van n-of-1-studies om inzicht te geven in de behoeften van specifieke patiënten kan bijdragen aan precisiegeneeskunde, maar vereist de betrokkenheid van interdisciplinaire belanghebbenden: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
- Schork, N. J. 2015. Gepersonaliseerde geneeskunde: Tijd voor één persoon proeven. Natuur 520: 609-611. Beschikbaar op: https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (geraadpleegd op 2 September 2020).
- Kravitz R., en N. Duan, eds., en het DEcIDE Methods Center n-of-1 Begeleidingspaneel (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim, en S. Vohra). 2014. Ontwerp en implementatie van n-of-1 proeven: een gebruikershandleiding. AHRQ publicatie nr. 13 (14)-EHC122-EF. Rockville, MD: Bureau voor gezondheidsonderzoek en kwaliteit. Beschikbaar op: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (geraadpleegd op 2 September 2020).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom, en J. Keller. 1988. Een clinician ‘ s guide voor het uitvoeren van gerandomiseerde trials in individuele patiënten. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l ‘ Association medicale canadienne 139: 497-503. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/ (geraadpleegd in September 2, 2020)
- Mirza, R., S. Punja, S. Vohra, en G. Guyatt. 2017. De geschiedenis en ontwikkeling van n-of-1 studies. Journal of the Royal Society of Medicine 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glasziou, en C. Del Mar. 2005. Veranderen geïndividualiseerde medicatie effectiviteitstests (n-of-1 trials) klinische beslissingen over welke geneesmiddelen te gebruiken voor osteoartritis en chronische pijn? American Journal of Therapeutics 12: 92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Raad, N. R. 2011. Naar precisiegeneeskunde: het opbouwen van een kennisnetwerk voor biomedisch onderzoek en een nieuwe taxonomie van ziekten. Washington, DC: National Academies Press. Beschikbaar op: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (geraadpleegd op 2 September 2020).