In het licht van de toenemende bezorgdheid over opioïden en geneesmiddelinteracties, onderzoeken deze auteurs de literatuur over NSAID’ s en suggereren ze dat geschikte toediening van NSAID ‘ s op korte termijn een levensvatbare ondersteunende rol kan spelen bij post-op pijnbestrijding.
het bewijs dat multimodale pijnbenaderingen ondersteunt, is in de literatuur blijven toenemen, vooral in de afgelopen jaren. Deze aanpak staat artsen toe om medicijnen te gebruiken met verbeterde veiligheidsprofielen, minder bijwerkingen zoals fysieke afhankelijkheid en lagere kosten voor pijncontrole.
de American Pain Society publiceerde in 2016 richtlijnen waarin niet-opioïde geneesmiddelen, waaronder paracetamol en/of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID ‘ s), worden aanbevolen als onderdeel van een multimodale benadering van postoperatieve pijnbestrijding bij orthopedische patiënten zonder contra-indicaties.1 wanneer patiënten acetaminofen en/of NSAID ‘ s combineren met opioïdengebruik, ervaren ze vaak significant minder pijn en neemt het opioïdengebruik af in vergelijking met het opioïdengebruik alleen.1 vanwege hun vermogen om synergetisch pijn te verbeteren, verminderen NSAID ‘ s gelijktijdige narcotische eisen en verkorten de totale ziekenhuisduur van het verblijf.2-4 Een overzicht door Kurmis en collega ‘ s merkte op dat de meeste literatuur suggereert dat het gebruik van een NSAID-regime voor een korte duur veilig en effectief andere vormen van pijncontrole na fracturen kan aanvullen zonder een significant hoger risico op sequelae gerelateerd aan verstoorde genezing.2
paradoxaal genoeg blijven veel voet—en enkelchirurgen het gebruik van NSAID ‘ s in de perioperatieve en postoperatieve perioden ontwijken, in plaats daarvan kiezen ze ervoor om voornamelijk te vertrouwen op opioïdenmedicijnen—zoals codeïne, hydrocodon, oxycodon (Oxycontin, Purdue Pharma) en oxycodon/acetaminofen (Percocet, Endo Pharmaceuticals) – voor pijnbestrijding. Deze grondgedachte vloeit voort uit het inconsistente bewijs met betrekking tot NSAID ‘ s en aantasting van botgenezing in historische dierstudies.
in een studie met 97 patiënten merkten Bot en collega ‘ s echter op dat patiënten die meer opioïden gebruikten, meldden dat ze intensere pijn hadden na een fractuuroperatie.5 Helmerhorst en collega ‘ s merkten in een studie van 60 patiënten met enkelfracturen op dat degenen die niet-opioïdenmedicatie gebruikten minder pijn meldden dan degenen die opioïden gebruikten.6 tot slot concludeerden Lindenhovius en collega ‘ s in een studie bij 306 patiënten met heup-en enkelfracturen dat artsen opioïden voorgeschreven aan Amerikaanse patiënten in vergelijking met Nederlandse patiënten.7
wat we duidelijk hebben vastgesteld is dat een toename van de opioïdenopname consistent geassocieerd wordt met een toename van de pijn en mogelijk door opioïden geïnduceerde hyperalgesie zonder aantoonbare verbeteringen van het postoperatieve niveau van pijn of tevredenheid van patiënten.5-7 met opioïden die elke dag 92 levens eisen in de Verenigde Staten, is het duidelijk dat een pertinente herziening van de feiten met betrekking tot NSAID ‘ s en menselijke botgenezing nodig is om artsen beter te informeren over het beschikbare bewijs en klinische besluitvorming te begeleiden.8
wat u moet weten over het werkingsmechanisme en de effecten van NSAID ‘s
sinds de introductie ervan in 1899 zijn NSAID’ s uitgegroeid tot een van de meest gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van musculoskeletale pijn. De heersende theorie voor hun werkingsmechanisme is de remming van de cyclo-oxygenase (COX) route, die vervolgens de generatie van de krachtige inflammatoire eindproducten verhindert: prostaglandinen, leukotrienen en andere verwante samenstellingen.2,9 de eerste trigger van deze eindproducten is blootstelling aan een schadelijke stimulus zoals een breuk. Deze mediatoren zijn verantwoordelijk voor het produceren van pijn, ontsteking, zwelling en koorts, en zijn essentieel bij het orkestreren van vroege gebeurtenissen in botgenezing.2,10,11
de rol van prostaglandinen is multifactorieel aangezien prostaglandinen ofwel de osteoclastische activiteit bevorderen, waardoor de botresorptie toeneemt, ofwel de osteoblastische activiteit activeren, waardoor de botproductie toeneemt.De COX gemoduleerde prostaglandinen E2 (PG-E2) en F2a bevorderen actieve botvorming en hun effect op het botmetabolisme is uitgebreid onderzocht.2,13 gedurende de eerste twee weken van fractuur eeltvorming, wordt PGE-2 lokaal vrijgegeven met percentages die drastisch dalen tegen dag 21 en dan terugkeren naar de buurt van normale niveaus tegen week zes van genezing.Dierstudies suggereren dat remming van PG-E2 de botdichtheid en-stijfheid kan verminderen en de vorming van vezelig weefsel bij de genezing kan verhogen.16,17 deze effecten zijn op hun meest significante tijdens de eerste twee weken van bot eeltvorming en onderzoek heeft aangetoond dat deze effecten de overgang van zachte eelt naar harde eelt belemmeren.De auteurs hebben uitgebreid melding gemaakt van het controversiële gebruik van NSAID ’s na fracturen sinds 1976 met Bo en collega’ s in verband met verminderde genezing bij ratten die indomethacine gebruikten, en Sudmann en Hagen vonden een vergelijkbaar resultaat bij een mens die indomethacine gebruikte.Het COX-werkingsmechanisme alleen verklaart niet voldoende alle ontstekingsremmende werking van NSAID ‘ s. Traditioneel zijn NSAID ‘ s echter ingedeeld in niet-selectieve COX-remmers en selectieve COX-2-remmers, die elk analgesie veroorzaken en ontstekingen verminderen.
ondanks hun gemeenschappelijkheid is elk COX-iso-enzym uniek. Het COX – 1 iso-enzym is constitutief en wordt alom geproduceerd met een constante snelheid onder normale fysiologische omstandigheden. Omgekeerd, is het COX-2 iso-enzym induceerbaar onder bepaalde voorwaarden, met inbegrip van de ontsteking als gevolg van trauma. Met name hier is de rol van het COX-2 iso-enzym bij de productie van menselijke osteoblasten en, bij uitbreiding, fractuurgenezing opgetreden.2 interessant, onderzoekers hebben ook voorgesteld een controversiële COX-3 iso-enzym, hoewel de pharmalogische relevantie, indien aanwezig, momenteel onduidelijk blijft.
merk op dat zowel niet-selectieve als selectieve COX-2 remmers niet zonder bijwerkingen zijn. Voor niet-selectieve COX-1-remmers blijft het ernstige gastro-intestinale risico bij chronisch gebruik een punt van zorg.Om deze negatieve gastro-intestinale effecten geassocieerd met de remming van COX-1 te overwinnen, zagen we de opkomst van selectieve COX-2 remmers. Echter, voor deze selectieve remmers van het induceerbare COX-2 enzym na letsel blijven cardiovasculaire risico ‘ s en de remming van menselijke osteoblasten zorgwekkend.De remming van COX-enzymen zal de prostaglandinesynthese reversibel of irreversibel remmen, vooral in de acute ontstekingsfase.De rol van NSAID ’s onmiddellijk na een fractuur heeft theoretische bezorgdheid gewekt dat NSAID’ s het genezingsproces zullen vertragen, waardoor het risico op vertraagde union of nonunion toeneemt.16,23
Beïnvloeden NSAID ‘ S De Botgenezing?
de impuls die pijnbestrijding weghaalt van een multimodale aanpak komt voort uit een groot aantal in vitro en in vivo dierstudies die aantonen dat NSAID ‘ s de botgenezing aantasten.15,24-26
Lindholm en Tornkvist bestudeerden ibuprofen bij ratten en vonden dat botvorming geremd was op endosteale oppervlakken van het scheenbeen, waardoor de hoeveelheid corticaal bot verminderde.O ‘Connor en collega’ s vergeleken de effecten van ibuprofen en rofecoxib op ratten met genezende fibula osteotomie.Bij vijf van de 26 met rofecoxib behandelde dieren werd non-union vastgesteld, vergeleken met één non-union op 24 in de placebogroep en één non-union op 30 ratten die ibuprofen gebruikten.In een studie met 296 muizen vonden Mullis en collega ‘ s indomethacine, celecoxib, rofecoxib, ibuprofen en ketorolac (Tramadol, Roche) geen significante effecten op de genezing van fracturen.Deze studies hebben geleid tot een beter inzicht in de histologie en fysiologie van botgenezing.15,24-26 echter, extrapoleren van gegevens toe te passen in de klinische setting is ontmoedigend als de resultaten zijn uiterst variabel.
het is opmerkelijk dat de meeste studies die melding maken van verstoorde botgenezing met NSAID ‘ s van mindere kwaliteit zijn dan de studies die de incidentie van klinisch verstoorde botgenezing weerleggen.27-30 verder zijn de studies van lagere kwaliteit gericht op diersoorten die verder verwijderd zijn van de mens (knaagdieren) in vergelijking met diersoorten die meer op de mens lijken (geiten en honden), die een minimale tot geen effect van NSAID ‘ s op de botgenezing melden.17,31,32 bij mensen kunnen andere factoren, waaronder comorbide aandoeningen (perifere vasculaire ziekte, diabetes, roken), fractuurstabiliteit en locatie (axiaal versus appendiculair skelet) evenals gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Alle mogelijk invloed hebben op de osseale genezing. Deze effecten kunnen een grotere impact hebben op het intrinsieke vermogen van het lichaam om zich te herstellen in vergelijking met COX-remming alleen, hoewel eerdere studies er niet in geslaagd zijn om deze potentiële verstorende factoren op bevredigende wijze op te nemen of te beoordelen. Het controversiële gebruik van NSAID ‘ s als gevolg van osseous zorgen illustreert dus perfect een misvatting van oorzakelijk verband.
in 2016 onderzochten Marquez-Lara en collega ’s de kwaliteit van het onderzoek in een systematische beoordeling van studies waarbij NSAID’ s en botgenezing werden onderzocht, en vonden ze significante variabiliteit in studieontwerpen die inconsistente resultaten opleverden.27,29,30 het overzicht wijst erop dat men rekening moet houden met verschillende factoren in studies zoals de biologische beschikbaarheid van elke individuele NSAID evenals dosis, tijdstip en lengte van de blootstelling. De meeste dierenstudiemodellen betrokken NSAID ‘ s voor een langere periode, vaak langer dan zes weken, die tegen de klinische toepassing die vaak bestaat uit een korte duur in de postoperatieve patiënt verzet.
Eén studie toonde aan dat COX-2 specifieke geneesmiddelen de genezing van fracturen meer remmen dan niet-specifieke NSAID ‘ s, maar dit was gerelateerd aan de duur van de behandeling.Na het staken van de behandeling werden de PG-E2-spiegels geleidelijk hersteld tot niveaus die vergelijkbaar waren met die van de controlepatiënten, wat de mogelijkheid benadrukt om de potentieel schadelijke bijwerkingen om te keren aangezien deze betrekking hebben op botgenezing.Als we dieper in de studies kijken, kwam bij het vergelijken van ibuprofen met indomethacine na het stoppen van het middel alleen de reversibiliteit van indomethacine voor.De verklaring hiervoor kan wijzen op een gebrek aan dosisequivalentie bij vergelijking van de twee agentia.
veel studies onderzoeken vaak de effecten van de meest krachtige NSAID ‘ s bij doseringen die de typische voorgeschreven hoeveelheid overschrijden. Ketorolac en indomethacin zijn twee van dergelijke medicijnen. Alvorens deze middelen te gebruiken, moet men zorgvuldig hun routine en langdurig gebruik bij de postoperatieve patiënt overwegen. Ondanks deze waarschuwingen wijzen trending aanwijzingen erop dat blootstelling aan NSAID ‘ s van minder dan 14 dagen bij een normale dosis het risico op non-union niet deed toenemen.35
concluderend
In de huidige stand van de praktijk, waarin de standaardzorg berust op op bewijsmateriaal gebaseerde geneeskunde, is er geen duidelijk bewijs dat chirurgen in staat stelt te pleiten voor of tegen het gebruik van NSAID ‘ s na orthopedische procedures. Met behulp van alle beschikbare bewijzen in dierstudies, kunnen we concluderen dat NSAID ‘ s de vroege fasen van botgenezing kunnen beïnvloeden. Dit is echter afhankelijk van het type, het tijdstip, de dosis en de duur van de blootstelling.Met die overweging is het onduidelijk hoe NSAID-gebruik kan interageren met andere comorbide aandoeningen die de botgenezing beïnvloeden, en men moet rekening houden met de algehele gezondheid van de patiënt. Bovendien kan men niet nauwkeurig extrapoleren de resultaten verkregen met het gebruik van NSAID ‘ s in het axiale skelet naar het appendiculaire skelet.
gerandomiseerde prospectieve onderzoeken bij mensen zijn nodig om een consensus te bereiken over het gebruik van NSAID ‘ s bij de postoperatieve orthopedische patiënt. Hoewel prospectieve studies over NSAID ‘ s en botgenezing in de voet en enkel zijn gepresenteerd op nationale conferenties, waaronder de American College of Foot and Ankle Surgeons Annual Scientific Conference, na meer dan een half decennium, geen van de abstracte presentaties zijn gerijpt in full text journal publicaties.
met uitzondering van zeer weinigen zijn de meeste NSAID ‘ s Enkele van de meest effectieve geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van postoperatieve pijn. Uit een overzicht van de meest recente literatuur blijkt dat kortdurend gebruik van NSAID ‘ s in een multimodale benadering van pijnbeheersing bij postoperatieve orthopedische patiënten geen onomkeerbare effecten lijkt te hebben op de botgenezing bij patiënten met een laag tot matig risico. Men moet echter het gebruik van NSAID ‘ s vermijden bij patiënten met een hoog risico op verstoorde botgenezing.Rogers is de onderzoeksdirecteur van Memorial Healthcare System In Hollywood, Fla. Ze is een Fellow van het American College Of Foot and Ankle Surgeons.
Dr. Joseph is universitair hoofddocent en voorzitter van de Podiatric Medicine and Radiology aan de Dr. William M. Scholl School Of Podiatric Medicine aan de Rosalind Franklin University of Medicine and Science. Hij is lid van het American College Of Foot and Ankle Surgeons.Dr. Rushing is een tweedejaars resident in het Westside Regional Medical Center in Plantation, Fla.
1. Chou R, Gordon DB, De Leon-Casasola OA, et al. Richtlijnen voor de behandeling van postoperatieve pijn. behandeling van postoperatieve pijn: een klinische praktijk richtlijn van de American Pain Society, de American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, en de American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57.
2. Kurmis AP, Kurmis TP, O ‘ Brien JX, Dalen T. the effect of nonsteroidal anti-inflammatory drug administration on acute phase fracture-healing: a review. J Bone Joint Surg Am. 2012;94(9):815-23.
3. Meunier A, Lisander B, Goede L. Effecten van celecoxib op bloedverlies, pijn en herstel van de functie na volledige knievervanging: een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. Acta Orthop. 2007;78(5):661-7.
4. Busti AJ, Hooper JS, Amaya CJ, Kazi S. effecten van perioperatieve anti-inflammatoire en immunomodulerende therapie op chirurgische wondgenezing. Farmacotherapie. 2005;25(11):1566-91.
5. Bot AG, Bekkers S, Arnstein PM, Smith RM, Ring D. opioïdengebruik na fractuurchirurgie correleert met pijnintensiteit en tevredenheid met pijnverlichting. Clin Orthop Relat Res. 2014 Aug; 472 (8): 2542-9.
6. Helmerhorst GT, Lindenhovius AL, Vrahas M, Ring D, Kloen P. tevredenheid met pijnverlichting na operatieve behandeling van een enkelfractuur. Letsel. 2012 Nov; 43 (11): 1958-61.
7. Lindenhovius AL, Helmerhorst GT, Schnellen AC, Vrahas m, Ring D, Kloen P. Differences in prescription of narcotic pain medication after operative treatment of heup and ankle fractures in the United States and the Netherlands. J Trauma. 2009;67(1):160-4.
8. Centres for Disease Control and Prevention. Opioïd overdosis: opioïden basics: het begrijpen van de epidemie. Het aantal sterfgevallen door drugsoverdoses in de Verenigde Staten neemt in 2015 nog steeds toe. 2016 Dec 16. Beschikbaar op https://www.cdc.gov/drugoverdose/epidemic/index.html . Geopend 2018 Feb 20.
9. Vane JR. remming van prostaglandinesynthese als een werkingsmechanisme voor aspirine-achtige geneesmiddelen. Nat New Biol. 1971;231(25):232-5.
10. Bo J, Sudmann E, Marton PF. Effect van indomethacin op fractuurgenezing bij ratten. Acta Orthop Scand. 1976;47(6):588-99.
11. Seidenberg AB, An YH. Is er een remmend effect van COX-2-remmers op de botgenezing? Pharmacol Res. 2004;50 (2): 151-6.
12. Marsell R, Einhorn TA. De biologie van breukgenezing. Letsel. 2011;42(6):551-5.
13. Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, Pape HC, Giannoudis PV. Farmacologische middelen en aantasting van fractuurgenezing: Wat is het bewijs? Letsel. 2008;39(4):384-94.
14. Simon AM, Manigrasso MS, O ‘ Connor JP. Cyclo-oxygenase 2 functie is essentieel voor de genezing van botfracturen. J Bone Miner Res. 2002;17 (6): 963-76.
15. Lindholm TS, Tornkvist H. remmend effect op botvorming en calcificatie uitgeoefend door de anti-inflammatoire drug ibuprofen. Een experimentele studie op volwassen rat met fractuur. Scand J Rheumatol. 1981;10(1):38-42.
16. Brown KM, Saunders MM, Kirsch T, Donahue HJ, Reid JS. Effect van COX-2 specifieke remming op fractuurgenezing in het dijbeen van de rat. J Bone Surg Am. 2004;86(1):116-23.
17. Goodman SB, Ma T, Mitsunaga L, Miyanishi K, Genovese MC, Smith RL. Tijdelijke effecten van een COX-2 selectieve NSAID op de botgroei. J Biomed Mater Res A. 2005; 72 (3):279-87.
18. Endo K, Sairyo K, Komatsubara S, Sasa T, Egawa H, Ogawa T, Yonekura D, Murakami R, Yasui N. Cyclooxygenase-2 inhibitor vertraagt de genezing van fracturen bij ratten. Acta Orthop. 2005;76(4):470-4.
19. Sudmann E, Hagen T. Indomethacine-geïnduceerde vertraagde fractuur genezing. Arch Orthop Unfallchir. 1976;85(2):151-4.
20. Ofman JJ, MacLean CH, Straus WL, Morton SC, Berger ML, Roth EA, Shekelle P. A metaanalysis of severe upper gastrointestinal complications of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol. 2002;29(4):804-812.
21. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp a, Naglie g, Austin PC, Laupacis A. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarct in the elderly. Arch Stagiair Med. 2003;163(4):481-486.
22. Wixted JJ, Fanning P, Rothkopf I, Stein G, Lian J. Arachidonic acid, eicosanoids and fracture repair. J Orthoprauma. 2010 Sep; 24 (9): 539-42.
23. Dahners LE, Mullis BH. Effecten van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen op botvorming en genezing van weke delen. J Am Acad Orthop Sur. 2004;12 (3): 139-43.
24. O ‘ Connor JP, Capo JT, Tan V, Cottrell JA, Manigrasso MB, Bontempo N, Parsons JR. a comparison of the effects of ibuprofen and rofecoxib on rabbit fibula osteotomy healing. Acta Orthop. 2009;80(5):597-605.
25. Mullis BH, Copland ST, Weinhold PS, Miclau T, Lester GE, Bod GD. Effect van COX – 2 remmers en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen op een muizenfractuur model. Letsel. 2006;37(9):827-37.
26. O ‘ Loughlin PF, Morr S, Bogunovic L, Kim AD, Park B, Lane JM. Selectie en ontwikkeling van preklinische modellen in fractuurgenezingsonderzoek. J Bone Joint Surg Am. 2008; 90 (Suppl 1): 79-84.
27. Marquez-Lara A, Hutchinson ID, Nunez F Jr, Smith TL, Miller AN. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en bot genezing. Een systematische evaluatie van de kwaliteit van het onderzoek. JBJS Rev.2016;4(3):e4.
28. Dodwell ER, Latorre JG, Parisini E, Zwettler E, Chandra D, Mulpuri K, Synder B. Blootstelling aan NSAID ‘ s en risico op nonunion: een meta-analyse van case-control-en cohortstudies. Calcifweefsel Int. 2010;87(3):193-202.
29. Sagi HC, Jordan CJ, Barei DP, Serrano-Riera R, Steverson B. Indomethacin profylaxe voor heterotopische ossificatie na een acetabulaire fractuuroperatie verhoogt het risico op non-union van de achterste wand. J Orthoprauma. 2014;28(7):377-83.
30. Davis TR, Ackroyd CE. Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen bij de behandeling van colles’ fracturen. Br J Clin Pract. 1988;42(5):184-9.
31. Reikeraas O, Engebretsen L. Effecten van ketorolac tromethamine en indomethacin op de primaire en secundaire botgenezing. Een experimentele studie bij ratten. Arch Orthop Trauma Surg. 1998; 118 (1-2):50-2.
32. Sudmann E. Bang G. indomethacine-geïnduceerde remming van Haversiaanse remodellering bij konijnen. Acta Orthop Scand. 1979; 50 (6 Pt1): 621-7.
33. Gerstenfeld LC, Al-Ghawas M, Alkhiary YM, Cullinane DM, Krall EA, Fitch JL, Webb EG, Thiede MA, Einhorn TA. Selectieve en niet-selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers en experimentele fractuur-genezing. Reversibiliteit van de effecten na kortdurende behandeling. J Bone Joint Surg Am. 2007;89(1):114-25.
34. Altman RD, Latta LL, Keer R, Renfree K, Hornicek FJ, Banovac K. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on fracture healing: a laboratory study in rats. Orthopedische Trauma. 1995;9(5):392-400.
35. Li Q, Zhang Z, Cai Z. hoge dosis ketorolac beà nvloedt volwassen spinale fusie: een meta-analyse van het effect van perioperatieve niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen op spinale fusie. Spine (Phila PA 1976). 2011; 36 (7): E461-8.Noot van de redactie: voor meer informatie, zie “A Guide To Drug–Drug Interactions In Podiatry” in het augustus 2011 nummer van Podiatry Today.